Размер шрифта
Цвета сайта
Изображения

Обычная версия сайта

Пероральные антикоагулянты что это


Что такое антикоагулянты, какие из них относят к лекарствам прямого и непрямого действия

Содержание

Рассказать ВКонтакте Поделиться в Одноклассниках Поделиться в Facebook

Чтобы избежать возникновения тромбов, как опасных сгустков крови, в классификации лекарств имеется фармакологическая группа под названием антикоагулянты – список препаратов представлен в любом медицинском справочнике. Такие медикаменты обеспечивают контроль вязкости крови, предупреждают ряд патологических процессов, успешно лечат отдельные заболевания системы кроветворения. Чтобы выздоровление было окончательным, первым делом необходимо определить и удалить факторы свертывания крови.

Что такое антикоагулянты

Это представители отдельной фармакологической группы, выпускаемые в форме таблеток и инъекций, которые предназначены для снижения показателя вязкости крови, предотвращения тромбозов, профилактики инсульта, в комплексной терапии инфарктов миокарда. Такие медицинские препараты не только продуктивно снижают свертываемость системного кровотока, но и поддерживают эластичность сосудистых стенок. При повышенной активности тромбоцитов антикоагулянты блокируют образование фибрина, что уместно для успешного лечения тромбозов.

Показания к применению

Антикоагулянты используют не только для успешной профилактики тромбоэмболий, подходит такое назначение при повышенной активности тромбина и потенциальной угрозе формирования в сосудистых стенках опасных для системного кровотока тромбов. Концентрация тромбоцитов постепенно снижается, кровь приобретает допустимую скорость течения, болезнь отступает. Список разрешенных к применению препаратов обширный, а назначают их специалисты при:

  • атеросклерозе;
  • заболеваниях печени;
  • тромбозе вен;
  • заболеваниях сосудов;
  • тромбозе нижней полой вены;
  • тромбоэмболии;
  • тромбах геморроидальных вен;
  • флебите;
  • травмах разной этиологии;
  • варикозе.

Классификация

Очевидна польза естественных антикоагулянтов, которые синтезируются организмом и преобладают в достаточной концентрации, чтобы контролировать вязкость крови. Однако натуральные ингибиторы свертывания могут быть подвержены ряду патологических процессов, поэтому возникает необходимость введения в схему комплексного лечения синтетических антикоагулянтов. Прежде чем определять перечень препаратов, пациенту требуется обратиться к лечащему врачу, исключить потенциальные осложнения для здоровья.

Антикоагулянты прямого действия

Список таких препаратов рассчитан на подавление активности тромбина, снижение синтеза фибрина, нормальную работу печени. Это гепарины местного действия подкожного или внутривенного введения, необходимые для лечения варикоза вен нижних конечностей. Активные компоненты продуктивно всасываются в системный кровоток, действуют на протяжении суток, эффективней при введении подкожно, чем использовании перорально. Среди низкомолекулярных гепаринов врачи выделяют следующий список лекарств, предназначенных для введения гепаринов местно, внутривенно или внутрь:

  • Фраксипарин;
  • Лиотон-гель;
  • Клексан;
  • Гепариновая мазь;
  • Фрагмин;
  • Гепатромбин;
  • Гидроцитрат натрия (гепарин вводят внутривенно);
  • Кливарин.

Непрямые антикоагулянты

Это препараты пролонгированного действия, которые действуют непосредственно на свертываемость крови. Антикоагулянты непрямого действия способствуют формированию протромбина в печени, содержат в химическом составе ценные для организма витамины. Например, назначают Варфарин при мерцательной аритмии и искусственных сердечных клапанах, тогда как рекомендованные дозы Аспирина менее продуктивные на практике. Список лекарственных препаратов представляет следующая классификация кумаринового ряда:

  • монокумарины: Варфарин, Синкумар, Мракумар;
  • индандионы: Фенилин, Омефин, Дипаксин;
  • дикумарины: Дикумарин, Тромексан.

Чтобы быстро нормализовать свертываемость крови и предотвратить тромбозы сосудов после перенесенного инфаркта миокарда или инсульта, врачи настоятельно рекомендуют оральные антикоагулянты с содержанием в химическом составе витамина К. Назначают такого рода лекарства и при других патологиях сердечно-сосудистой системы, склонных к хроническому течению, рецидивам. При отсутствии обширных заболеваний почек следует выделить следующий список пероральных антикоагулянтов:

  • Синкумар;
  • Варфарекс;
  • Аценокумарол;
  • Неодикумарин;
  • Фенилин.

НОАК антикоагулянты

Это новое поколение пероральных и парентеральных антикоагулянтов, разработкой которых занимаются современные ученые. Среди преимуществ такого назначения выделяют быстрый эффект, полная безопасность по риску кровотечений, обратимое ингибирование тромбина. Однако имеются и недостатки таких пероральных антикоагулянтов, и вот их список: кровотечения в органы ЖКТ, наличие побочных явлений и противопоказаний. К тому же, для обеспечения длительного терапевтического эффекта ингибиторы тромбина требуется принимать длительно, не нарушая рекомендованные суточные дозы.

Препараты универсальные, но действие в пораженном организме больше избирательное, носит временный характер, требует длительного применения. Чтобы без серьезных осложнений нормализовать свертываемость крови, рекомендуется принимать один из заявленного списка пероральных антикоагулянтов нового поколения:

  • Апиксабан;
  • Ривароксабан;
  • Дабигатран.

Цена на антикоагулянты

Если необходимо в кратчайшие сроки снизить свертываемость крови, врачи строго по медицинским показаниям рекомендуют принимать антикоагулянты – список препаратов обширный. Окончательный выбор зависит от фармакологических особенностей того ил иного лекарства, стоимостью в аптеках. Цены разные, а обращать внимание больше требуется на терапевтический эффект. Ниже можно подробней ознакомиться с расценками по Москве, но при этом не забывать основные критерии такой покупки. Итак:

Название антикоагулянта – из списка препаратов

Цена, рублей

Фраксипарин

250

Лиотон гель

550

Варфарин

70

Клексан

180

Фенилин

240

Гепариновая мазь

60

Варфарекс

120

Видео

Какие препараты применяются при антикоагулянтной терапии?

Отзывы

Марина, 29 лет У меня с детства нарушено свертывание крови. Об антикоагулянтах, как фармакологической группе, особенно ничего не знала. Врач посоветовал каждое утро принимать по таблетке Аспирина. Вот и продолжаю такую процедуру на протяжении нескольких лет. Поскольку проблем со здоровьем не возникает, думаю, что такое лекарство работает. Дешево и сердито. Александра, 37 лет Из списка я выбрала для себя медицинский препарат Ривароксабан. Медикамент новый, но эффективный – обеспечивает эффективную профилактику тромбозов. У нас в семье такое заболевание по женской линии наследуется, поэтому я заранее побеспокоилась об общедоступных профилактических мерах. Стоит препарат недорого, претензий нет. Виктория, 32 года У меня обнаружилось варикозное расширение вен уже несколько лет как. Вены не просто стали причиной сильного комплекса неполноценности, но и периодически болят. Помог мне медицинский препарат Лиотон гель из списка прямых антикоагулянтов. Лекарство работает быстро, дополнительно снимает повышенную усталость конечностей после рабочего дня. Валентина, 41 год Из списка препаратов я могу похвалить Варфарин, который действует быстро и точно на проблему со здоровьем. У меня год назад врач микроинсульт диагностировал, причем для меня совершенно неожиданно – видимо, на ногах перенесла. Сразу назначали это лекарство для быстрой реабилитации. Препарат помог, побочные явления так и не возникли, хотя ими грозили.

Внимание! Информация, представленная в статье, носит ознакомительный характер. Материалы статьи не призывают к самостоятельному лечению. Только квалифицированный врач может поставить диагноз и дать рекомендации по лечению, исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Нашли в тексте ошибку? Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

sovets.net

Зачем принимать пероральные антикоагулянты?

Препараты

12.10.2016

11.2 тыс.

7.5 тыс.

4 мин.

Что представляют собой пероральные антикоагулянты? Это особый тип лекарственных препаратов, действие которых направлено на устранение процессов тромбообразования. Как правило, данные лекарственные средства назначаются пациентам, у которых существует большой риск образования тромбов в сосудах.

Стабильное стояние кровеносной системы возможно при равновесии свертывающей и противосвертывающей составляющей. В таком случае отток крови проходит плавно, равномерно, и нет никаких предпосылок для образования тромбов. Если такое равновесие нарушается, то развивается сидром внутрисосудистого свертывания, при котором образовавшийся тромб может стать причиной внезапной смерти. В медицинской практике известно много факторов, способствующих закупорки вен:

  • инсульт;
  • инфаркт миокарда;
  • травмы сосудов и вен различного происхождения;
  • шок;
  • сепсис.

Протокол лечения данных заболеваний обязательно предусматривает прием антикоагулянтов нового поколения. Они обеспечивают разжижение крови. Данные лекарственные средства призваны восстанавливать текучесть крови по венам и сосудам, свести к минимуму риск возникновения тромбов. Антикоагулянты назначаются в профилактических целях для предотвращения сердечных недугов. Нестабильная стенокардия, нарушенный сердечный ритм, пороки клапанного аппарата - все эти заболевания можно предупредить или минимизировать, если регулярно принимать лекарства, относящиеся к группе пероральных антикоагулянтов.

Существует еще одно направление использования антикоагулянтов - стабилизация состава крови перед лабораторными исследованиями или переливанием. По действию препараты подразделяют на 2 типа: прямые антикоагулянты и непрямые.

Что представляют собой коагулянты прямого действия? Гепарины - лекарственные средства местного воздействия, которые характеризуются минимальной проницаемостью и слабым эффектом. Препараты данной группы назначаются для лечения варикоза, геморроя или для быстрого рассасывания гематом. В группу гепаринов местного воздействия относят:

Стоимость их различна, поэтому каждый для себя сможет выбрать наиболее приемлемый вариант. Есть гепарины, предназначенные для инъекций. Механизм воздействия данных лекарственных средств основан на торможении различных факторов свертывания крови. Препараты данной группы можно вводить подкожно или внутривенно.

Они быстро начинают взаимодействовать с клетками крови, их активность сохраняется в течение 24 часов.

Противотромботические препараты прямого действия используют для устранения тромбина. К данной группе относятся следующие лекарства: Дезирудин, Лепирудин, Бивалирудин, Мелагатран, Аргатробан, Дабигатран, Ксимелагатран. Они имеют высокий показатель эффективности в лечении и профилактике инсультов. Серьезные сбои в работе печени возможны только при длительном приеме препарата. Действие гидроцитарт натрия основано на сохранении компонентов крови, поэтому лекарство используют как консервант крови при лабораторных исследованиях.

Действие препаратов данной группы направлено на снижение образования белков, они исключают возникновение в печени протромбина. Наиболее популярным лекарственным средством данной группы является Варфарин. Выпускают его в таблетках по 2,3,5 мг. Максимальный лечебный эффект достигается по истечении 5 дней с начала приема лекарства. Показаниями к применению являются тромбоз и тромбоэмболия. Важно отметить ряд возможных побочных эффектов: тошнота, рвота, нарушение работы желудочно-кишечного тракта, зуд, экзема, возможно выпадение волос, развитие мочекаменной болезни. Варфарин категорически запрещено употреблять при тяжелых недугах почек и печени, острых кровотечениях, предрасположенности к расширению вен пищевода, геморрое, в период беременности.

Важно знать, какие продукты можно употреблять во время приема Варфарина, а какие лучше исключить из меню. Следует убрать из рациона чеснок, шалфей, папайя, лук, капусту, огурец, мяту, шпинат, петрушку, горох, репу, оливковое масло, кинзу, фисташки, алкоголь. Для тех, кто принимает антикоагулянты непрямого действия, важны следующие меры:

  • каждый день точно рассчитывать потребление витамина К;
  • вести контроль МНО;
  • следить за симптомами возможного внутреннего кровотечения, чтобы в случае его возникновения можно было как можно быстрее обратиться к врачу.

Каждый год специалистами проводятся разработки с целью улучшения качества и эффективности пероральных антикоагулянтов. Современные препараты отличаются минимальным списком противопоказаний к применению и побочных эффектов, а также отсутствием необходимости вести контроль над показателями свертываемости крови.

Механизм действия препаратов нового поколения несколько отличается от аналогов старого образца. Удалось добиться:

  • сведения к минимуму контроля над показателями свертываемости крови;
  • отсутствия постоянной корректировки дозы препарата;
  • расширения списка пациентов, для которых прием антикоагулянта ранее был противопоказан;
  • приема 1 антикоагулянта для лечения различных заболеваний;
  • возможности лечения детей данным видом лекарства.

Несмотря на все достижения разработчиков, препараты нового поколения не совершенны и имеют свои плюсы и минусы. К положительным моментам можно отнести:

  • быстрое действие лекарства;
  • минимальное влияние пищевых веществ и других лекарственных препаратов при одновременном употреблении их с антикоагулянтом;
  • безопасность использования.

К отрицательным моментам относят:

  • в отличие от препаратов старого образца, антикоагулянты нового поколения следует принимать строго по расписанной схеме, без пропусков и изменений;
  • невозможность провести тесты и мониторинг проведенной терапии при экстренном прекращении лечения;
  • ряд побочных эффектов, который ранее отсутствовал у препаратов более старшего поколения;
  • большой риск возникновения гастроинтестинальных кровотечений;
  • высокая стоимость лекарств.

Данный вид препаратов с осторожностью следует назначать пациентам старше 50 лет, людям, страдающим ожирением, больным с нарушением работы почек и функционированием кровеносной системы. Принимая таблетки, следует четко соблюдать установленный режим, так как нарушение ритма может привести к осложнению болезни.

Разработки препаратов нового поколения ведутся без перерыва. Каждый год проводится масса исследований, по результатам которых появляются современные антикоагулянты с минимальным количеством побочных эффектов. Важно понимать, что список противопоказаний к применению не исключен полностью, потому как многие препараты до сих пор считаются токсичными. Стоит учитывать, что антикоагулянты - это препараты с множеством скрытых свойств, к числу которых относят риск возникновения внезапных кровотечений, мозговых расстройств, способных привести к летальному исходу. Антикоагулянты необходимо принимать только под контролем грамотного врача, с учетом всей специфики заболевания. Во время приема препаратов должен проводиться регулярный мониторинг за состоянием крови пациента.

Препараты нового поколения по сравнению с таблетками старшего выпуска характеризуются большим количеством положительных характеристик и свойств, что свидетельствует о колоссальном труде фармацевтов.

vashflebolog.com

Назначение пациентам пероральных антикоагулянтов на этапе первичной медицинской помощи

Антикоагулянты обладают рядом преимуществ, однако могут также причинять вред. В некоторых ситуациях антикоагулянты могут приводить к нежелательным явлениям, среди которых:

  • Недостаточное обучение персонала, назначающего антикоагулянты
  • Недостаточное обоснование в документах причин проведения антикоагулянтной терапии в начале лечения
  • Назначение неправильной дозы или отсутствие указанной дозы антикоагулянтов (в частности в начале лечения)
  • Неправильная подготовка и информационное взаимодействие после выписки из больницы.
У 78-летней женщины отмечается субконъюнктивальное кровоизлияние. Она принимает варфарин в связи с фибрилляцией предсердий

Согласно оценкам, приблизительно 7 тыс. инсультов и 2 тыс. случаев преждевременной смерти можно было бы ежегодно избежать в Великобритании посредством надлежащего применения эффективных антикоагулянтов. Оптимальный прием оральных антикоагулянтов долгосрочного применения снижает риск инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, при этом только 45% соответствующих пациентов принимают эти препараты. В частности, у пожилых людей часто отдают предпочтение аспирину над антикоагуляцией, несмотря на то, что было продемонстрировано, что в этой популяции антикоагуляция снижает частоту инсульта приблизительно на 50% по сравнению с аспирином.

Среди причин низкого потребления — опасения в связи с побочными эффектами антикоагулянтов, а также неудобства приема таких препаратов, как варфарин. У многих пациентов в качестве начальной терапии назначают аспирин с целью снижения риска инсульта вследствие фибрилляции предсердий согласно рекомендациям, которые на сегодняшний день считают устаревшими; при этом таких пациентов не переводят на альтернативные виды лечения, которые имеют больше клинических преимуществ.

Кроме того, по причине более высокого риска потенциально фатальных кровотечений назначение и контроль приема этих препаратов вызывает у врачей особые затруднения. В период с 1990 по 2002 гг. ассоциациями по медицинской и фармакологической защите, а также уполномоченным органом по судебным разбирательствам Национальной системы здравоохранения Великобритании было зафиксировано приблизительно 600 инцидентов, связанных с безопасностью пациентов, которые в той или иной степени наносили вред в связи с применением антикоагулянтов. Из них 20% (120) привели к смерти пациента. В этот период Союз медицинской защиты зафиксировал 79 отчетов о случаях смерти, вызванной варфарином, 60 из которых произошли на первичном этапе предоставления медицинской помощи.

Начало антикоагулянтной терапии связано с особыми рисками. Одной из причин этого может быть применение фиксированных нагрузочных доз, когда врач не учитывает влияние таких факторов:

  • Возраст
  • Сопутствующие заболевания
  • Межлекарственные взаимодействия.

Безопасное начало антикоагулянтной терапии — это комплекс процедур:

  • В неотложной ситуации: например, когда у пациента тромбоз, необходимо начать антикоагуляцию низкомолекулярным гепарином или пероральным антикоагулянтом прямого действия (апиксабаном, дабигатраном, ривароксабаном, а теперь и эдоксабаном). Некоторые трудности может вызывать необходимость избежания как недостаточного, так и чрезмерного лечения пациента
  • В ситуациях вне обострения: например, для тромбопрофилактики у людей с фибрилляцией предсердий необходимости в применении гепарина нет. Это снижает риск чрезмерной антикоагуляции и кровотечения, которое может развиться при быстрой антикоагуляции. Это также позволяет избежать теоретического риска парадоксального протромботического состояния.

Пероральные антикоагулянты прямого действия были одобрены в 2010 г. (эдоксабан в 2015 г.). Их проще использовать, чем варфарин, так как они не требуют регулярного контроля. На сегодняшний день Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) рекомендует терапевтам рассматривать возможность приема пероральных антикоагулянтов прямого действия наряду с варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых с неклапанной фибрилляцией предсердий, а также для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у взрослых.

На практике локальные протоколы по назначению препаратов могут ограничивать этот выбор. Тем не менее, важно, чтобы терапевты знали, как и когда безопасно начинать и контролировать прием всех существующих антикоагулянтов, а также были осведомлены о том, как надлежащий выбор пациентов обеспечивает преобладание преимуществ антикоагуляции над рисками кровотечения.

Кому следует назначать оральные антикоагулянты на этапе первичной медицинской помощи?

Оральные антикоагулянты показаны при тромбозе глубоких вен, легочной эмболии, фибрилляции предсердий у людей с риском тромбоэмболии, а также с искусственными клапанами сердца (для профилактики формирования эмболов на клапанах). На этапе первичной медицинской помощи антикоагуляцию практически всегда начинают при фибрилляции предсердий, впрочем, методы лечения обусловлены неотложным лечением венозной тромбоэмболии.

Фибрилляция предсердий

Прежде чем назначать пациенту пероральный антикоагулянт при фибрилляции предсердий, важно определить риск:

  • Развития инсульта, если пациенту не назначать антикоагулянт
  • Массивного кровотечения, если пациент начнет принимать антикоагулянт.

Решение о том, кому из пациентов назначать антикоагулянтную терапию, предполагает уравновешивание этих двух рисков.

Оценка риска инсульта

Согласно рекомендациям NICE, следует оценивать риск инсульта при наличии у пациента любого из следующих состояний:

  • Симптоматическая или бессимптомная пароксизмальная, персистирующая или постоянная форма фибрилляции предсердий
  • Трепетание предсердий
  • Постоянный риск рецидива аритмии после кардиоверсии с восстановлением синусового ритма.

Согласно рекомендациям NICE и Европейского кардиологического общества, для оценки риска инсульта следует использовать инструмент CHA2DS2-VASc (шкала оценки риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий). В этой модифицированной версии инструмента CHADS2 в один балл оценивают каждый из следующих факторов: хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст старше 75 лет, сахарный диабет; в два балла оценивают инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе, а также шкала включает дополнительные факторы риска (заболевание сосудов, возраст от 65 до 74 лет, половая принадлежность), которые помогают выявить людей с низким риском инсульта, у которых лечение антикоагулянтами не будет иметь положительного эффекта (Таблица 1).

Принимая во внимание риск кровотечения (см. ниже), вы должны назначить антикоагулянтную терапию :

  • Всем пациентам, у которых показатель по шкале CHA2DS2-VASc составляет 2 или выше
  • Мужчинам, у которых показатель по шкале CHA2DS2-VASc составляет 1.

И наоборот, мужчинам, у которых оценка по шкале CHA2DS2-VASc составляет 0, и женщинам с показателем ≤1 (т.е. людям в возрасте до 65 лет без каких-либо факторов риска, кроме пола) не следует назначать антикоагулянтную терапию, так как риск развития инсульта у них низкий.

Таблица 1: CHA2DS2-VASc
CHA2DS2-VAScОценка
Хроническая сердечная недостаточность или фракция выброса левого желудочка ≤40%1
Артериальная гипертензия1
Возраст ≥75 летВозраст 65-7421
Сахарный диабет1
Инсульт или транзиторная ишемическая атака2
Пол (женщины)1
Сосудистые заболевания1

Примечание: более высокий показатель соответствует более высокому риску развития инсульта

Оценка риска массивного кровотечения

NICE рекомендует использовать шкалу HAS-BLED для :

  • Оценки риска кровотечения у людей, которые начинают или начали терапию антикоагулянтами
  • Определения, коррекции и контроля модифицируемых факторов риска:
    • Неконтролируемой гипертензии
    • Сниженной функции почек
    • Недостаточного контроля международного нормализованного отношения (МНО)
    • Одновременный прием препаратов, например, одновременное применение аспирина, нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) или селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС)
    • Злоупотребление алкоголем.

Оценка 3 или выше по шкале HAS-BLED при приеме антикоагулянта указывает на повышенный риск кровотечения в течение года.

Обратите внимание, что снижение риска кровотечения у пациента посредством модификации перечисленных выше факторов риска означает, что оценка по HAS-BLED уменьшается на один балл (на каждый измененный фактор риска). Например, контроль артериальной гипертензии, улучшение функции почек посредством изменения сопутствующих назначений, перевод пациентов с низким контролем МНО, принимающих варфарин, на пероральный антикоагулянт прямого действия, перевод пациентов, принимающих препараты, которые увеличивают риск кровотечения, на альтернативные лекарственные средства, а также снижение опасных уровней потребления алкоголя уменьшают показатель HAS-BLED на 1 балл (для каждого из указанных условий).

Таблица 2. Показатель по шкале HAS-BLED для оценки риска кровотечения у пациентов с ФП, принимающих антикоагулянты*
ХарактеристикаПоказатель (при наличии такового)
Артериальная гипертензия (систолическое АД ≥160 мм рт. ст.)1
Нарушение функции почекНарушение функции печени11
Инсульт в анамнезе1
Кровотечение1
Нестабильное МНО1
Пожилые (возраст ≥65 лет)1
Прием лекарственных средств (например, аспирина, НПВС) Злоупотребление алкоголем1

* Подтверждено только у пациентов, принимающих антагонисты витамина К.

Показатель HAS-BLED следует использовать не для того, чтобы ограничить применение у пациентов антикоагулянтов, а чтобы оценить, как минимизировать риск кровотечений, а в комбинации с CHA2DS2-VASc как способ сбалансировать преимущества и риски.

Согласно положениям NICE:

  • Для большинства людей с фибрилляцией предсердий преимущества антикоагулянтной терапии превосходят ее риски
  • Для людей с повышенным риском кровотечения преимущества антикоагулянтов могут не всегда превышать риски кровотечения, поэтому важно проводить тщательный контроль риска кровотечения
  • НЕ следует воздерживаться от антикоагуляции лишь по причине риска падений у пациента (по данным одного из исследований, частота падений у лиц, принимающих варфарин, составляет приблизительно 295 раз в год, и риск субдурального кровоизлияния превосходит преимущества варфарина ).

После выявления пациентов, у которых прием антикоагулянтов будет иметь положительный эффект, на основании риска инсульта и массивного кровотечения, следует обсудить с пациентом варианты медикаментозной терапии (см. далее) и сделать выбор на основании его клинических особенностей и предпочтений.

Какие существуют пероральные антикоагулянты?

Пероральные антикоагулянты можно классифицировать следующим образом:

  • Антагонисты витамина К
    • Кумарины (например, варфарин и аценокумарол)
    • Индандионы (например, фениндион)
  • Пероральные антикоагулянты прямого действия
    • Прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран)
    • Ингибиторы фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан или эдоксабан).

Антагонисты витамина К уже более 60 лет являются базовым элементом антикоагулянтной терапии (варфарин применяют с 1954 г.). Напротив, пероральные антикоагулянты прямого действия — более новый вид антикоагулянтов, которые были одобрены лишь в 2010 г. (эдоксабан — в 2015 г.).

Обе группы антикоагулянтов имеют свои преимущества и недостатки, и обе рекомендованы NICE для лечения фибрилляции предсердий. Во вспомогательных материалах для принятия пациентом решения по лечению фибрилляции предсердий NICE объясняет, что пациенты могут «выбирать между варфарином и пероральными антикоагулянтами прямого действия» после разъяснительной беседы.

Антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К взаимодействуют с циклической конверсией витамина К для снижения биологической активности факторов коагуляции II, VII, IX и X, а также протеинов C и S, которые обладают антикоагулянтным действием. Благодаря их механизму действия антикоагулянтные эффекты этой группы препаратов могут быть превзойдены небольшими дозами витамина К (см. ниже).

Варфарин — пероральный антикоагулянт, который в Великобритании применяют наиболее часто. Поскольку он препятствует активации факторов коагуляции, может потребоваться до 5 дней для деградации имеющихся факторов коагуляции и полноценного проявления эффектов приема препарата. Это означает, что при необходимости немедленного эффекта следует одновременно применять нефракционированный или низкомолекулярный гепарин.

Варфарин имеет очень мало побочных эффектов, помимо кровотечения, однако в редких случаях он может вызывать выпадение волос и некроз кожи при применении у пациентов с дефицитом витамина С. Варфарин редко вызывает кровотечения, однако вызывает обострение кровотечений при наличии таковых. Он также может привести к увеличению склонности к кровоподтекам.

Клинические показания к применению варфарина

Наиболее частые показания для применения антагонистов витамина К, таких как варфарин:

  • Лечение и профилактика венозной тромбоэмболии
  • Фибрилляция предсердий у пациентов с риском инсульта
  • Искусственные клапаны сердца (для профилактики образования эмболов на клапанах).

Целевые значения МНО для различных клинических показаний к применению варфарина представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Клинические показания к пероральной антикоагулянтной терапии варфарином и целевые значения МНО
ПоказанияЦелевое значение МНО
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)2,5
Проксимальный тромбоз глубоких вен2,5
Тромб в вене голени2,5
Рецидив венозной тромбоэмболии после прекращения приема варфарина2,5
Рецидив венозной тромбоэмболии при терапии варфарином3,5
Симптоматическая наследственная тромбофилия2,5
Антифосфолипидный синдром2,5
Неклапанная фибрилляция предсердий2,5
Фибрилляция предсердий, вызванная ревматической болезнью сердца, врожденным заболеванием сердца и тиреотоксикозом2,5
Кардиоверсия2,5 или 3,0
Париетальный тромб2,5
Кардиомиопатия2,5
Искусственный клапан сердца: аортальный2,5 или 3,0
Искусственный клапан сердца: митральный3,0 или 3,5
Биопротез клапана2,5 при получении антикоагулянтной терапии

Женщин детородного возраста необходимо предупреждать об опасности тератогенного эффекта антагонистов витамина К, так как прекращение приема этих препаратов до 6-й недели беременности может в значительной мере помочь избежать риска патологий плода.

Применение варфарина

На этапе первичной медицинской помощи большей части пациентов назначают антикоагулянтную терапию для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. К базовым исследованиям относятся определение международного нормализованного отношения (МНО), первичная коагулограмма (включая протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ)), общий анализ крови (для проверки на предмет тромбоцитопении), почечные пробы и печеночные пробы.

У пациентов с фибрилляцией предсердий, которые получают лечение варфарином, целесообразна медленная индукция антикоагуляции. Одним из преимуществ этого подхода является то, что возможная гиперкоагуляция, которую наблюдают при быстрой антикоагуляции, не происходит. Была продемонстрирована безопасность и эффективность нескольких схем, которые вызывают стабильное МНО в течение 2-4 недель и редко вызывают эпизоды избыточной антикоагуляции.

Одним из способов начать лечение является назначение 1 мг или 2 мг варфарина в сутки и затем измерение МНО через 1 неделю. Затем можно откорректировать дозу, используя общепринятый алгоритм или компьютеризированную систему поддержки принятия решений, или просто увеличивать суточную дозу на 1 мг каждую неделю и проверять значение МНО через неделю и т.д. до достижения терапевтического диапазона. После этого можно увеличивать интервалы контроля.

Компьютеризированные системы поддержки принятия решений могут корректировать дозы более последовательно, чем люди. Кроме того, они могут:

  • Отслеживать и запоминать пациентов
  • Генерировать напоминания о датах прекращения приема
  • Выполнять проверки.

Необходимо четко фиксировать дозы, которые принимает пациент.

Время в пределах терапевтического диапазона

У пациентов с фибрилляцией предсердий, которые получают антагонисты витамина К для профилактики инсульта, рекомендуется рассчитывать индивидуальное время в пределах терапевтического диапазона (TTR) с помощью уравнения Розендаля на каждом визите. Это лучше всего сделать с помощью компьютеризированного программного обеспечения для поддержки принятия решений. Впрочем, при его отсутствии можно определять терапевтический контроль, используя долю анализов, результаты которых соответствуют терапевтическому диапазону. Рассчитывать TTR следует минимум на период 6 месяцев, исключив первые 6 недель лечения.

В одном из исследований был описан эффект интенсивности пероральной антикоагуляции на тяжесть инсульта и смертность. В исследование вошли 13 559 пациентов с фибрилляцией предсердий. Инсульты определяли на основании баз данных клиник с последующим изучением данных историй болезни. В течение периода наблюдения было зафиксировано в целом 596 инсультов (ишемических и геморрагических). Часть пациентов с фибрилляцией предсердий получали варфарин, и на Рис. 2 представлен риск инсульта и внутричерепного кровоизлияния, установленный в исследовании пациентов, получавших варфарин, на основании международного нормализованного отношения (МНО).

Рис. 2. Риск инсульта и внутричерепного кровоизлияния у пациентов, получавших варфарин, на основании МНО
Лечение привело к увеличению МНО с кровотечением и без кровотечения

Основное нежелательное явление всех пероральных антикоагулянтов — кровотечение. Чрезвычайно важно проверять МНО и по возможности избегать приема высоких доз. Если прием антикоагулянта прекращен, однако восстановление не происходит, МНО следует измерять через 2-3 дня, чтобы убедиться в том, что оно снижается. Необходимо установить причину повышенного МНО.

В Таблице 4 представлены рекомендации из Британского национального формуляра относительно высоких значений МНО или кровотечений у пациентов, получающих варфарин, в которых учтены рекомендации Британского общества гематологов.

Таблица 4. Рекомендованные действия после выявления высоких значений МНО или кровотечения у пациентов, получающих варфарин
МНО/кровотечениеДействие
Массивное кровотечение
  • Прекратить прием варфарина
  • Обеспечить госпитализацию
  • Ввести витамин К в/в 5 мг в виде медленной внутривенной инъекции плюс сухой протромбиновый комплекс (факторы II, VII, IX и X) 25-50 ед./кг (при отсутствии сухого протромбинового комплекса можно ввести свежезамороженную плазму 15 мл/кг, однако она обладает меньшей эффективностью); применять рекомбинантный фактор VIIa для экстренной инверсии антикоагуляции не рекомендуется
МНО >8,0, незначительное кровотечение
  • Прекратить прием варфарина
  • Ввести витамин К в/в 1-3 мг в виде медленной внутривенной инъекции
  • Повторить введение дозы, если МНО остается высоким через 24 часа
  • Возобновить прием варфарина, когда значение МНО составит 8,0, кровотечение отсутствует
  • Прекратить прием варфарина
  • Ввести витамин К перорально 1-5 мг, используя препарат для внутривенного введения (применение не по инструкции)
  • Повторить введение дозы витамина К, если МНО остается высоким через 24 часа
  • Возобновить прием варфарина, когда значение МНО составит

    www.eskulap.top

    Антикоагулянты: прямые, непрямые, пероральные, список лекарств

    В медицинской практике антикоагулянтная терапия предназначена для профилактики тромбообразования и лечения патологий сердца и сосудистой системы. Производят лекарства в виде кремов, гелей, мазей, капсул, инъекционных растворов, в таблетках. Дозу подбирать самостоятельно категорически запрещено, поскольку это может спровоцировать сильные кровотечения.

    Воздействие

    Тромбоз – опасное и распространенное состояние, которое часто приводит к сердечным приступам, инсультам, инфарктам и летальному исходу. Инвалидность при этих состояниях неизбежна. Поэтому врачи заблаговременно назначают своим пациентам, имеющим проблемы со свертываемостью, антикоагулянтную терапию.

    Благодаря раннему лечению удается препятствовать формированию и увеличению тромбов, а также закупорке сосудов. Обычно, антикоагулянты действуют комплексно, оказывая влияние не только на сам тромб, но и на свертываемость в целом.

    Антикоагулянтная терапия заключается в подавлении плазменных факторов свертываемости и синтезе тромбина. Именно за счет тромбина формируются фибриновые нити и тромботические сгустки.

    Классификация

    Антикоагулянтные вещества классифицируют на следующие группы:

    • патологические и физиологические противосвертывающие вещества;
    • непрямые антикоагулянты;
    • прямые антикоагулянтные компоненты;
    • новые пероральные антикоагулянты (НОАК);
    • антиагреганты.

    Современные антикоагулянты, в свою очередь, делятся на прямые противосвертывающие компоненты и антикоагулянты непрямого действия.

    Патологические компоненты

    Образуются в крови при патологиях. Это сильные иммунные ингибиторы свертывания, которые представляют собой специфические антитела, влияющие на некоторые факторы. Как правило, такие антитела синтезируются организмом с целью защиты его от проявлений свертываемости крови.

    Физиологические компоненты

    В норме находятся в крови. Их принято различать на два вида:

    К этой группе относят следующий список веществ:

    • Гепарин;
    • Антитромбин III;
    • Протеин С;
    • Ингибитор комплемента-I;
    • Альфа2-макроглобулин;
    • Протеин S;
    • Липидные и контактные ингибиторы;
    • Антитромбопластины.

    Гепарин является полисахаридом, синтез которого происходит в тучных клетках. Исследования показали большое количество гепарина в печени и легких. Использование больших доз компонента подавляет тромбоциты и приводит к препятствованию сворачиванию крови. В результате возникают кровотечения из внутренних органов. Поэтому важно не использовать самостоятельно препараты с гепарином без контроля врача.

    Ко вторичным физиологическим антикоагулянтам относят следующий список препаратов:

    • Антитромбин I, IX;
    • Антитромбопластины;
    • ПДФ-продукты;
    • Фибринопептиды;
    • Метафакторы Va, XIa.

    Прямого действия

    Прямые антикоагулянты оказывают снижение активности тромбина, дезактивируют протромбин, ингибируют тромбин и препятствуют появлению новых тромбов. Используя прямые антикоагулянты, важно регулярно контролировать показатели свертываемости. Это необходимо для предотвращения внутренних кровотечений.

    После использования средств прямого действия, лечебное действие наступает сразу за счет быстрого попадания веществ в организм. Вывод осуществляется почками.

    К этой группе средств относятся:

    • Гепарин – способен подавлять склеивание тромбоцитов, ускоряя ток крови к сердцу и почкам. Препарат приводит к снижению АД, гипохолестеринемическому действию, усилению проницаемости сосудов, подавлению пролиферации клеток гладких мышц. Вещество показано для введения внутривенно при неотложных состояниях, а также подкожно – для профилактики тромбоза. Наружно гепарин используют при варикозе и тромбофлебите. Вещество входит в такие препараты, как Лиотон гель, Гепариновая мазь и Гепатромбин.
    • Гепарин низкомолекулярный – оказывает высокую антитромботическую активность, биодоступный. Действие низкомолекулярного гепарина длительное, риск развития геморроидальных осложнений низок. Важным отличием этой группы препаратов является минимальное количество побочных явлений. Введение проводится подкожно в латеральную поверхность брюха. К низкомолекулярным гепаринам относят: Фрагмин, Кливарин, Клексан, Фраксипарин, Вессел Дуэ Ф.
    • Ингибиторы тромбина. К этой группе медикаментов относят: Гирудин, Гируген, Гирулог, Лепирудин.

    Непрямого действия

    Антикоагулянты непрямого действия влияют на биосинтез побочных ферментов системы свертывания. При этом они не подавляют активность тромбина, а полностью уничтожают его. Также особенностью этих медикаментозных средств является их расслабляющее действие на гладкие мышцы. За счет этого происходит стимуляция кровоснабжения сердца.

    Антикоагулянты непрямого действия показаны для терапии и профилактики тромбообразования. Прием осуществляется исключительно внутрь на протяжении длительного времени. Если лекарства отменить резко, повышается уровень протромбина и увеличивается риск тромбоза.

    Антикоагулянты непрямого действия делят на следующие виды:

    • кумариновые антикоагулянты;
    • производные Индан-1,3-дион.

    Исходя из классификации, антикоагулянты непрямого действия, производные кумарина и Индан-1,3-диона следующие:

    • Фенилин;
    • Неодикумарин;
    • Варфарин;
    • Аценокумарол.

    Новые антикоагулянтные вещества

    Новые антикоагулянты показано использовать пациентам, которым пожизненно необходимо принимать Варфанин. Дело в том, что Варфарин – эффективный, но непредсказуемый препарат. Больным, которым он назначен, важно контролировать кровь 7–10 раз за день. Если этого не делать, значительно увеличивается риск развития кровотечений, которые в итоге сложно остановить.

    Современная фармацевтическая индустрия ищет пути решения проблемы варфаринозависимых пациентов. Для этого используют новые антикоагулянты, которые в медицине обозначают как оральные антикоагулянтные средства.

    К оральным антикоагулянтам относят:

    • Ксарелто (Ривароксобан);
    • Прадакса (Дабегатран);
    • Эликвис (Апиксабан).

    Все эти препараты выпускают в двух вариантах дозировки. При этом Ривароксобан необходимо принимать однократно в сутки. Остальные используют дважды в день.

    Показания для использования оральных антикоагулянтов:

    • мерцательная аритмия;
    • профилактика венозного тромбоза;
    • профилактика эмболий;
    • ишемический инсульт.

    Преимущества оральных антикоагулянтов:

    • нет необходимости рассчитывать дозу;
    • нет необходимости регулярно контролировать МНО;
    • оральные антикоагулянтные вещества не взаимодействуют с продуктами питания.

    Недостатки:

    • необходимо регулярно принимать;
    • много исследований;
    • риск желудочных кровотечений;
    • непереносимость у некоторых больных.

    Показания и противопоказания

    Антикоагулянтная терапия показана для проведения при следующих состояниях:

    • тромботическом и эмболическом инсульте;
    • ревмокардите;
    • тромбофлебите и остром тромбозе;
    • наличии атеросклеротических бляшек;
    • варикозном расширении вен и хронической венозной недостаточности;
    • аневризме аорты;
    • ишемической болезни;
    • ТЭЛА;
    • ДВС-синдроме;
    • мерцательной аритмии.

    Важно отметить, что использование антикоагулянтных препаратов разрешено не всем. Часто вещества запрещено принимать:

    • пациентам, страдающим кровоточащим геморроем;
    • больным с язвой желудка и 12-перстной кишки;
    • лицам, страдающим почечной или печеночной недостаточностью;
    • при туберкулезе кавернозном;
    • пациентам, страдающим дефицитом витаминов С и К;
    • больным с панкреатитом;
    • лицам, страдающим острой формой лейкоза;
    • при алкоголизме;
    • пациентам, страдающим болезнью Крона;
    • при геморрагической ретинопатии.

    Важно обратить внимание на то, что антикоагулянты запрещено использовать во время менструаций, в периоде вынашивания ребенка и при грудном вскармливании. Также запрещено принимать вещества после родов и пожилым людям.

    Побочные явления

    К явлениям, обозначенным в справочниках, относят следующий перечень:

    • тошнота;
    • рвота;
    • зуд;
    • высыпания на коже;
    • остеопороз;
    • аллопеция;
    • возможные осложнения в виде кровотечений из внутренних органов.

    Антиагреганты

    Препятствуют склеиванию тромбоцитов, усиливают эффективность антикоагулянтов. Антиагреганты способны расширять сосуды, оказывать смазмолитическое действие.

    К антиагрегантам относят:

    • Аспирин;
    • Тиклопидин;
    • Тирофибан;
    • Дипиридамол.

    Аспирин, или Ацетил салициловая кислота – яркий представительно группы. Препарат выпускают в различных лекарственных формах. Вещество входит в состав множества средств. Аспирин способен подавлять агрегацию тромбоцитов, провоцировать вазодилатацию и предотвращать ранее формирование тромбов. Ранее Аспирин широко использовали для снижения температуры тела, сейчас лекарство крайне не рекомендуют для этого.

    Антикоагулянтные вещества эффективны, без них не обойтись в лечении патологий сердечно-сосудистой системы. Однако важно не принимать их самостоятельно, даже привычный Аспирин. Люди, которые привыкли «назначать лекарства» сами себе, часто страдают от множества побочных явлений. Необходимо помнить, что самолечение антикоагулянтами может повлечь необратимые и тяжелые последствия в виде сильных кровотечений.

    Автор: Юлия Дмитрук, фармацевт, специально для xVarikoz.ru

    Полезное видео про антикоагулянты

    xvarikoz.ru

    НОАК (новые оральные антикоагулянты)

    До недавнего времени варфарин был практически безальтернативным вариантом для длительной противотромботической терапии пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, системной эмболией и/или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), а также другими заболеваниями, которые подразумевают постоянное применение антикоагулянтов. Основной задачей при лечении таких больных с использованием варфарина и/или прямых антикоагулянтов (НФГ, НМГ, синтетические пентасахариды) является поиск золотой середины между высокой эффективностью данных препаратов и их безопасностью. Ведущей проблемой при лечении варфарином является сложность и одновременно жесткая необходимость поддержания МНО в пределах «терапевтического окна» в течение не менее 65–70 % времени лечения. Данная проблема легко решается путем самоконтроля его уровня при помощи специальных «домашних» коагулометров типа CoaguChek, но, как мы все понимаем, это не всегда возможно по самым разным причинам. Помимо этого, варфарин имеет очень сложные взаимоотношения с разными группами лекарственных средств и пищевыми продуктами, а также отличается изменчивостью метаболизма и фармакогенетическими особенностями. Все это сподвигло фармацевтический мир к созданию альтернативы варфарину. Так и были созданы новые оральные антикоагулянты (НОАКи), которые составили конкуренцию стандартной терапии варфарином.

    Основные преимущества НОАК перед варфарином:

    • отсутствие необходимости мониторинга гипокоагулянтного эффекта;
    • стандартная фиксированная дозировка;
    • короткий период полувыведения;
    • более низкий уровень взаимодействия с лекарственными средствами и продуктами питания;
    • более высокая предсказуемость фармакологического эффекта.

    Все НОАК можно разделить на 2 группы: прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и прямые ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан).

    Дабигатран

    Дабигатран (лекарственный препарат — дабигатрана этексилат, «Прадакса») — первый НОАК, который в 2010 году был одобрен FDA после 50-летнего затишья на рынке антикоагулянтов. Целью создания дабигатрана, как и всех НОАК, был поиск альтернативы традиционной антикоагулянтной терапии (НФГ/НМГ + варфарин) для профилактики инсульта и системных эмболий у больных неклапанной фибрилляцией предсердий, а также лечения и профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у хирургических больных (FDA дало разрешение на это только в 2014 году).

    Механизм действия

    Дабигатран конкурентно связывается с активным центром тромбина, таким образом предотвращая превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин (рис. 1, 2). Препарат оказывает ингибирующее воздействие как на свободный тромбин, так и на тромбин, связанный с фибриновым сгустком, а также на вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

    Рисунок 1 | Точки приложения НОАК.

    Рисунок 2 | Дабигатран конкурентно связывается с активным центром тромбина, таким образом предотвращая превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин.

    Фармакокинетика

    Биодоступность дабигатрана после приема внутрь составляет всего 3–7 %. Отмечается быстрое дозозависимое повышение концентрации в плазме крови (максимальная концентрация наблюдается через 30–120 минут). Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана, однако время достижения Cmax возрастает в среднем до 4 часов. Стоит упомянуть, что биодоступность может увеличиваться в 1,5–2 раза при нарушении целостности капсульной оболочки, что требует, в свою очередь, бережного хранения и использования препарата. Из всех НОАК только дабигатрана этексилат является пролекарством. После приема внутрь он быстро всасывается из ЖКТ и под влиянием эстераз печени гидролизуется в активную форму — дабигатран, при этом образуются 4 изомера активных ацилглюкуронидов, которые составляют не более 10 % от общего содержания дабигатрана в плазме крови.

    По сравнению с варфарином, который взаимодействует с многочисленными классами лекарств, использование дабигатрана имеет значительно меньший риск лекарственного взаимодействия. Поскольку для его метаболизма не требуются ферменты системы цитохрома Р450, не ожидается никаких фармакокинетических взаимодействий с метаболизирующимися с их помощью лекарственными средствами. Одновременно с этим только дабигатрана этексилат (не дабигатран) является субстратом с умеренным сродством к P-гликопротеину, в связи с чем могут возникать нежелательные перекрестные реакции при его одновременном использовании с ингибиторами Р-гликопротеина (повышение плазменной концентрации дабигатрана).

    После достижения Cmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, что приводит к их уменьшению более чем на 70 % в течение 4–6 часов после приема внутрь (рис. 3). Период полувыведения в среднем составляет около 10 часов (может увеличиваться до 15–18 часов при нарушенной функции почек) и не зависит от дозы. Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками крови (34–35 %), и она не зависит от концентрации препарата. До 85 % выводится почками, и только 5 % препарата удаляется из организма через ЖКТ.

    Рисунок 3 | Особенности фармакокинетики дабигатрана (после достижения Cmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, что приводит к их уменьшению более чем на 70 % в течение 4–6 часов после приема внутрь).

    Показания и режим дозирования

    Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

    Данное показание к назначению было выявлено в крупном исследовании RE-LY (в сравнении с варфарином), которое было опубликовано еще в 2009 году. Так, по его результатам были одобрены 2 дозировки — 110 и 150 мг с кратностью приема 1 раз в 12 часов. Дозировка 150 мг была одобрена как FDA, так и EMA, в отличие от дозировки в 110 мг, которая не получила одобрение от FDA. Однако в 2011 году после введения дабигатрана в рутинную практику были получены данные о 900 случаев развития побочных эффектов, в связи с чем были внесены корректировки, направленные на увеличение безопасности применения данного препарата.

    В итоге дабигатран в дозировке 150 мг оказался эффективнее варфарина в отношении профилактики инсульта и системных эмболий, но по развитию побочных эффектов находился на одном с варфарином уровне (сопоставимая частота развития жизнеугрожающих и экстракраниальных кровотечений). Дозировка в 110 мг оказалась более безопасной в отношении развития больших кровотечений, чем варфарин, и была рекомендована пациентам старше 80 лет и пациентам с высоким риском кровотечений (HAS-BLED > 3). При почечной недостаточности (но при СКФ не ниже 15–30 мл/мин) или при условии одновременного использования дабигатрана с ингибитором Р-гликопротеина требуется снижение дозировки дабигатрана до 75 мг 2 раза в сутки.

    В плане побочных эффектов основные жалобы пациентов были связаны с ЖКТ (обычно беспокоили диспепсия и гастритоподобные симптомы). Также для дозировки в 150 мг была выявлена бо́льшая частота развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) в сравнении с варфарином. На данный момент производителем дабигатрана проводится исследование GLORIA-AF, целью которого является подтверждение роли дабигатрана, а также варфарина и ривароксабана в профилактике ТЭ у пациентов с фибрилляцией предсердий.

    В августе 2017 года были опубликованы результаты исследования RE-DUAL PCI, в котором изучалась возможность использования дабигатрана в комбинации с одним из блокаторов P2Y12 — рецепторов в качестве средства профилактики тромбоза у больных с ФП, перенесших стентирование коронарных артерий. Сравнение проводилось со стандартной тройной антитромботической терапией: АСК + ингибитор P2Y12 + варфарин. В итоге было доказано, что в лечении пациентов, нуждающихся в одновременном назначении антикоагулянта и антиагрегантов, двойная терапия, включающая дабигатран и ингибитор P2Y12 — рецепторов, достоверно снижает риск кровотечений в сравнении с тройной антитромботической терапией (ТАТ). Эффективность применения дабигатрана в комбинации с ингибитором P2Y12 — рецепторов не уступала ТАТ в плане предотвращения ТЭ, летальных исходов или незапланированной реваскуляризации коронарных артерий. При этом наличие фиксированных дозировок (110 и 150 мг) дает возможность врачу проводить эффективную профилактику тромбоэмболических и атеротромботических событий у пациентов с ФП и высоким риском развития ишемического инсульта.

    Профилактика ВТЭ у пациентов после протезирования тазобедренного и/или коленного сустава

    Для определения эффективности применения дабигатрана с целью предотвращения венозных тромбозов после эндопротезирования коленного и тазобедренного сустава были проведены несколько исследований (RE-NOVATE и RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE). Препаратом сравнения был выбран эноксапарин натрия в дозировке 40 мг 1 раз в сутки, начиная с вечера перед операцией. По итогам дабигатран и эноксапарин сопоставимы по эффективности и безопасности при использовании в целях профилактики ВТЭ у ортопедических пациентов. Побочные эффекты также в основном были связаны с ЖКТ (развитие диспепсии и ЖКК сопоставимо с эноксапарином). После достижения гемостаза при СКФ > 30 мл/мин рекомендуется однократное использование дабигатрана в дозе 110 мг в течение 1–4 часов после операции, затем рекомендованная доза составляет 220 мг однократно в сутки (2 капсулы по 110 мг) в течение 28–35 дней. Пациенты с умеренным нарушением функции почек имеют повышенный риск развития кровотечения, поэтому рекомендованная доза для этой группы составляет 150 мг однократно в сутки (2 капсулы по 75 мг).

    Лечение острого и рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

    Данные об эффективности дабигатрана по этим показаниям были подтверждены результатами 4 клинических исследований — RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY и RE-SONATE. В первых двух исследованиях сравнили эффективность и безопасность дабигатрана и варфарина у больных с острым эпизодом ТГВ, а в REMEDY и RE-SONATE оценили безопасность использования дабигатрана у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) в качестве средства профилактики рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. При этом в RE-MEDY дабигатран сравнили с варфарином, а в RE-SONATE — с плацебо. По итогам RE-COVER, RE-COVER II и RE-MEDY эффективность дабигатрана (150 мг 2 раза в день) в отношении предупреждения рецидивирующих эпизодов ВТЭО была на уровне варфарина, а в отношении риска развития больших кровотечений дабигатран оказался более безопасным. В исследовании RE-SONATE по сравнению с плацебо дабигатран снижал риск рецидива ВТЭО больше чем на 90%, но увеличивал при этом риск больших или клинически значимых малых кровотечений почти в 3 раза.

    Побочные эффекты

    Главным побочным эффектом, связанным с использованием дабигатрана, считается желудочно-кишечное кровотечение. Если сравнивать риск развития массивных или клинически значимых малых кровотечений, то такой риск либо ниже, либо сравним с таковым у варфарина. Также частыми жалобами со стороны пациентов являются боль и чувство дискомфорта в эпигастрии или других областях живота (гастритоподобная симптоматика). Ну и конечно стоит упомянуть о реакциях гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, а также анафилактический шок.

    Контроль применения

    Предсказуемый фармакокинетический профиль дабигатрана определяется наличием фиксированной дозы (110 или 150 мг), что обуславливает отсутствие необходимости рутинного контроля его антикоагулянтного эффекта. Однако в конкретных клинических ситуациях, таких как экстренное хирургическое вмешательство в связи с жизнеугрожающим состоянием, жизнеугрожающее кровотечение, почечная недостаточность или передозировка, реальный «антикоагулянтный статус» дабигатрана имеет важное значение и может быть оценен путем выявления специфических показателей коагулограммы, таких как экариновое время свертывания (ЭСТ), разбавленное тромбиновое время (dTT), или с помощью проведения эхитоксового теста (тест с ядом эфы).

    Помимо этого, отмечается удлинение АЧТВ (до 65 сек) через 2–4 часа после приема дабигатрана. При необходимости проведения экстренной операции у больных на дабигатране показатель АЧТВ > 80 секунд свидетельствует о продолжающемся антикоагулянтном эффекте. dTT очень чувствителен к дабигатрану, и нормальное TT (14–19 секунд) исключает наличие высоких концентраций дабигатрана в крови, однако он не подходит для контроля или корректировки дозы. При увеличении концентрации в плазме крови более 500–600 нг/мл ни dTT, ни АЧТВ не являются чувствительными показателями в отношении передозировки дабигатраном.

    Антидотная терапия

    Безусловно, в процессе лечения любым антикоагулянтом может развиться кровотечение. Помимо этого, как говорилось выше, есть клинические ситуации, требующие резкой отмены НОАК. Однако в отличие от гепарина (антидот — протамина сульфат) или варфарина, в случае которого доступен витамин К, концентрат комплекса протромбина, на данный момент существует только 1 антидот против НОАК, допущенный до клинического применения — идаруцизумаб (2 других находятся на разных стадиях клинического исследования; о них будет сказано в конце). Идаруцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела, связывающий дабигатран в 350 раз сильнее, чем дабигатран связывается с тромбином (рис. 4, 5).

    Рисунок 4 | Механизм действия идаруцизумаба. Идаруцизумаб взаимодействует и со свободным, и с тромбин-связанным дабигатраном; необратимо связывает активные метаболиты дабигатрана — ацилглюкурониды; не оказывает тромбиноподобного действия, как можно было бы ожидать исходя из его структуры (имеет в составе регион, очень близкий по структуре каталитическому активному центру тромбина).

    Рисунок 5 | Идаруцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела (Fab), связывающего дабигатран в 350 раз сильнее, чем дабигатран связывается с тромбином.

    RE-VERSE AD™ — это продолжающееся в настоящее время глобальное исследование III фазы, в которое включены пациенты, принимающие дабигатран, которым потребовалось проведение неотложных мероприятий в связи с развившимся у них массивным кровотечением. При применении идаруцизумаба в дозе 5 г в течение 4 часов степень связывания дабигатрана была измерена с помощью определения разведенного тромбинового времени (dTT) и экаринового времени свертывания крови (ECT) и оказалась равной 1:1.

    Ривароксабан, апиксабан, эдоксабан

    Фармакологию ривароксабана, апиксабана и эдоксабана можно рассмотреть единым блоком ввиду незначительных различий в их фармакокинетике и фармакодинамике.

    Механизм действия

    Механизм действия ривароксабана/апиксабана/эдоксбана связан с обратимым ингибированием свободного и связанного с тромбом фактора Ха (рис. 6). Для реализации своей прямой функции им не требуется наличие антитромбина III. Помимо этого, тот же апиксабан способен ингибировать активность протромбиназы, а также опосредованно ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином.

    Рисунок 6 | Механизм действия ривароксабана/апиксабана/эдоксбана связан с обратимым ингибированием как свободного, так и связанного с тромбом активированного Х фактора.

    Фармакокинетика

    Биодоступность:

    • Ривароксабан: для 10 мг дозы — 80–100 %, для 20 мг дозы — 66 %; при этом если совместить прием ривароксабана с приемом пищи, то биодоступность увеличивается до 80%;
    • Апиксабан — 50%;
    • Эдоксабан — 62%.

    Все 3 препарата быстро всасываются, Cmax достигается через 2–4 часа у риваро- и апиксабана, через 1–2 часа у эдоксабана (рис. 7). Здесь стоит отметить тот факт, что для первых двух представителей данной подгруппы НОАК характерна значительная фармакокинетическая вариабельность в отношении их плазменных концентраций (изменение Css в среднем до 40 %). Также для ривароксабана характерно уменьшение Cmax в зависимости от места высвобождения его в ЖКТ. Было показано, что максимальная его концентрация снижалась на 30 % при всасывании ривароксабана в дистальном отделе тонкой кишки.

    Рисунок 7 | Фармакокинетика НОАК.

    Наибольший объем распределения имеет эдоксабан — 107 литров (связь с белками плазмы — 55 %), наименьший — апиксабан, 21 литр (связь с белками плазмы — 87 %). Ривароксабан на 92–95 % связывается с белками плазмы (объем распределения — 50 литров). Период полувыведения для данной группы в среднем составляет 8,5 часов (у ривароксабана — 5–9 часов, может увеличиться до 11–13 часов у людей пожилого возраста; у апиксабана в среднем 12 часов; у эдоксабана — 10–14 часов). Для данной группы не характерна зависимость периода полувыведения от функционального состояния почек, потому что все 3 препарата в основном метаболизируются в печени, а через почки выводятся в неизменном виде (в отличие от дабигатрана этаксилата).

    Биотрансформация и элиминация

    После приема внутрь 60 % от принятой дозы ривароксабана подвергается метаболизму в печени при помощи системы цитохрома р450 (в основном CYP3A4/5, CYP2J2), а также путем окисления морфолиновой группы и гидролиза амидных связей, неизмененная же часть препарата выводится через почки (до 30 %). Ривароксабан не образует активных метаболитов в крови, кроме своей неизмененной формы, через почки выводится до 66 % препарата: 30 % в неизменном виде, до 33 % после метаболизма в печени, 28 % препарата выводится с калом.

    Ривароксабан является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), при этом он не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома. Об этом следует помнить при комбинировании его с сильными индукторами Р-gp и CYP3A4, например, карбамазепином. Такая комбинация может приводить к снижению плазменных концентраций ривароксабана до 50 % со снижением его фармакодинамических эффектов. При этом совместное использование ингибиторов Р-gp и CYP3A4 (например, верапамила) с ривароксабаном у пациентов с нарушенной функцией почек может повышать время нахождения препарата в крови.

    После приема внутрь 25 % апиксабана метаболизируется в печени в основном при помощи изофермента CYP3A4/5; в меньшей степени — с использованием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Апиксабан, так же как и ривароксабан, не образует активных метаболитов, а значит, его неизмененная форма является главным основным веществом в крови. Кроме того, апиксабан является субстратом P-gp, BCRP и изофермента CYP3A4/5, поэтому одновременное его использование с сильными двойными ингибиторами изоферментов системы цитохрома и Р-gp, например кетоконазолом, будет приводить к увеличению концентрации апиксабана в крови (требует снижения используемой дозировки на 50 %). Касаемо выведения апиксабана: в основном он выводится через кишечник, и только 27 % его метаболитов выводится через почки. О чем это может свидетельствовать? Апиксабан — единственный НОАК, который можно использовать при значении СКФ ниже 15 мл/мин, что роднит его со старичком варфарином. Но при этом стоит помнить о печени: не рекомендуется его использование у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

    Рисунок 8 | Биотрансформация и элиминация НОАК.

    Эдоксабан на сегодняшний день — самый малоизученный НОАК. После приема внутрь минимально метаболизируется в печени с помощью изофермента CYP3A4/5, в основном метаболизм происходит при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов — путем гидроксилирования и окисления. При этом в крови образуется активный метаболит М-4, который составляет не более 10 % от основного вещества и является субстратом Р-gp. Сильные ингибиторы Р-gp будут повышать плазменные концентрации эдоксабана, что требует снижения используемой дозировки 2 раза. Половина дозы эдоксабана выводится через почки в неизменном виде, другая половина элиминируется через желчь и кишечник. В исследовании ENGAGE-AF было показано, что снижение дозы эдоксабана (до 30 мг в сутки) при одновременном использовании ингибитора P-gp (верапамила, хинидина, дронедарона) приводило к повышению риска развития инсульта или системной эмболии в сравнении с варфарином. Поэтому эдоксабан в дозе 60 мг не рекомендуется использовать при СКФ выше 95 мл/мин (“терапевтическое окно” при СКФ от 50 до 95 мл/мин), а также надо помнить о том, что при СКФ в диапазоне от 15 до 50 мл/мин и одновременном использовании с ингибиторами Р-gp необходимо снижать дозировку до 30 мг.

    Показания и режим дозирования

    Ривароксабан

    Общие показания для ривароксабана схожи с таковыми у дабигатрана. Основными из них являются:

    • Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
    • Профилактика ВТЭ у пациентов после протезирования тазобедренного и/или коленного сустава;
    • Лечение острого и рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

    Ривароксабан считается самым продаваемым НОАК с наибольшей доказательной базой (около 20 РКИ). Эффективность и безопасность использования ривароксабана в качестве средства профилактики инсульта и системных эмболий при неклапанной фибрилляции предсердий были выяснены в крупных исследованиях ROCKET-AF (в сравнении с варфарином) и XANTUS (первое в мире проспективное исследование IV фазы НОАК на предмет его безопасности). Благоприятный профиль эффективности и безопасности ривароксабана подтверждает то, что в РКИ у пациентов группы более высокого риска наблюдалась низкая частота больших кровотечений, инсультов/системных эмболий и инфарктов миокарда. Это в совокупности с однократным приемом в течении суток (20 мг, вечером, во время приема пищи) делает его практически «идеальным бойцом».

    Эффективность применения ривароксабана с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) после протезирования тазобедренного и коленного суставов была изучена в 4-х РКИ (RECORD 1, 2, 3, 4; в сравнении с эноксапарином). По итогам по профилю безопасности оба препарата показали приблизительно равные результаты, а по эффективности ривароксабан превзошел эноксапарин на 30–70 % в зависимости от исследования (10 мг однократно независимо от приема пищи в течение 35 дней при протезировании тазобедренного сустава и в течение 12 дней при протезировании коленного сустава).

    Безопасность использования ривароксабана в качестве средства лечения острого эпизода ТГВ/ТЭЛА, а также профилактики рецидивов ТГВ/ТЭЛА была проверена в исследованиях EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-РЕ, EINSTEIN-Extension. Как и в других исследованиях, ривароксабан (15 мг 2 раза в сутки во время приема пищи в первые 3 недели с дальнейшим переходом на 20 мг однократно) превосходил по эффективности стандартную терапию (эноксапарин с переходом на варфарин), а по безопасности был на том же уровне, что и комбинация эноксапарин + варфарин. Однако позже при сравнении с апиксабаном были выявлены его некоторые преимущества в терапии острого эпизода ТЭЛА. Об этом будет сказано ниже.

    Ривароксабан является единственным НОАК, для которого было доказано влияние на снижение риска развития ВТЭО у пациентов со стабильным течением ИБС или заболеванием периферических артерий (в комбинации с аспирином). По итогам исследования COMPASS, совместный прием ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза/сут и аспирина в дозе 100 мг по сравнению со стандартной терапией аспирином 100 мг/сут достоверно снижал смертность от ССЗ и инсульта (в среднем на 25 %) и обладал большей суммарной клинической эффективностью в сравнении с монотерапией ривароксабаном.

    Помимо этого, ривароксабан также является единственным НОАК, допущенным к использованию при двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) в качестве средства вторичной профилактики атеротромботического события (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) в первый год после перенесенного ОКС с подъемом сегмента ST (STEMI). В исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51 было доказано, что добавление ривароксабана в дозировке 2,5 мг 2 раза/сут к стандартной ДААТ (аспирин + клопидогрел) в течение 12 месяцев (лечение может быть продлено до 24-х месяцев для отдельных групп лиц) достоверно снижало риск повторных атеротромботических событий; помимо этого, применение ривароксабана приводило к снижению частоты тромбоза стентов. Добавление ривароксабана к стандартной ДААТ возможно в следующей клинической ситуации: «у больных ОКС без предшествовавшего инсульта или транзиторной ишемической атаки, с высоким коронарным риском и малой вероятностью кровотечений».

    Также было проведено спланированное проспективное исследование X-VeRT (в сравнении с варфарином), в котором ривароксабан в дозе 20 мг однократно был использован в качестве антикоагулянта при проведении кардиоверсии у пациентов с ФП. Была показана возможность проведения ранней кардиоверсии в срок от 4 часов до 5 суток после приема первой дозы препарата при отсутствии тромба в ушке левого предсердия, подтвержденного при помощи чреспищеводной ЭхоКГ (ЧПЭхоКГ). При проведении отсроченной кардиоверсии ривароксабан чаще позволял обеспечить готовность к кардиоверсии через 3 недели от начала приема препарата, не удлиняя этот период из-за подбора дозы в сравнении со стандартной схемой эноксапарин + варфарин. Безопасность была сравнима с данными проведенных исследований по ривароксабану.

    Апиксабан

    На данный момент показания для его применения полностью повторяют основные показания к назначению, характерные для всех НОАК, которые были описаны выше. В исследованиях ARISTOTLE и AVERROES было продемонстрировано, что апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки у пациентов с неклапанной ФП более эффективен в отношении снижения риска инсульта и системной эмболии (по сравнению с варфарином и АСК), общей смертности и больших кровотечений (в сравнении с варфарином) при сходном риске кровотечений с АСК в исследовании AVERROES (суточная дозировка в среднем составляла 165 мг) [12]. Коррекция дозировки апиксабана (снижение до 2,5 мг 2 раза в сутки) при использовании его по данному показанию требуется при наличии 2 из 3 следующих показателей: СКФ < 15 мл/мин, возраст > 80 лет, масса тела < 60 кг.

    С целью подтверждения эффективности применения апиксабана в качестве средства лечения острого эпизода ТГВ/ТЭЛА и профилактики рецидива были проведены 2 исследования AMPLIFY (лечение острого эпизода ВТЭО; по сравнению с плацебо), в котором эффективность и безопасность монотерапии апиксабаном сравнивали со стандартной антикоагулянтной терапией (эноксапарин + варфарин); в AMPLIFY-EXT оценивалась целесообразность продления антикоагулянтной терапии после окончания основного 6–12-месячного курса лечения. По итогам этих исследований апиксабан показал себя с наилучшей стороны: по эффективности он оказался на одном уровне со стандартной терапией (эноксапарин + варфарин), но был более безопасен в отношении развития геморрагических осложнений (снижение риска на 69 %); в качестве средства длительной терапии данные свидетельствовали о снижении риска рецидива ВТЭО на 80–82 % без повышения риска геморрагических осложнений. Таким образом, у апиксабана имеются изученные в клинических исследованиях дозы для каждого периода лечения и профилактики ВТЭО: 10 мг 2 раза/сут — для лечения острого периода в течение 7 дней; 5 мг 2 раза/сут — для дальнейшего лечения и профилактики рецидива, минимум 3 месяца; 2,5 мг 2 раза/сут — для длительной вторичной профилактики.

    Были проведены сравнительные исследования между апиксабаном и ривароксабаном (EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-РЕ). По их результатам при лечении острого эпизода ТЭЛА предпочтительным представляется назначение апиксабана, а при лечении острого эпизода изолированного ТГВ — ривароксабана. Эффективность ривароксабана и апиксабана в отношении вторичной профилактики ВТЭО оказалась одинаковой (снижение риска рецидива ВТЭО в EINSTEIN-Extension составило 82 %), но профиль безопасности ривароксабана был несколько хуже. Если сравнивать безопасность апиксабана с дабигатраном и ривароксабаном, то на данный момент он является наиболее безопасным из них с точки зрения развития риска массивных кровотечений при длительном приеме в течение, как минимум, 6 месяцев (рис. 9).

    Рисунок 9 | Эффективность и безопасность НОАК в сравнении с варфарином.

    При использовании апиксабана в качестве средства профилактики ВТЭО после протезирования тазобедренного или коленного суставов режим дозирования выглядит следующим образом: 2,5 мг 2 раза/сут в течение 35 дней после протезирования тазобедренного сустава и в течение 12 дней после протезирования коленного сустава (исследования ADVANCE-2 и ADVANCE-3).

    Эдоксабан

    Эдоксабан — последний из НОАК, был одобрен к использованию FDA и ЕМА в 2015 году; в нашей стране по состоянию на 2018 год он проходит регистрацию. Его можно использовать пока по двум показаниям:

    • Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
    • Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА.

    Эффективность и безопасность применения эдоксабана по вышеуказанным показаниям была изучена в двух РКИ III фазы: Hokusai-VTE и ENGAGE AF-TIMI 48. Результаты Hokusai-VTE, в котором эдоксабан сравнивали с НМГ или с комбинацией НМГ + варфарин у пациентов с острым эпизодом ТГВ и/или ТЭЛА, показали, что терапия эдоксабаном (60 мг 1 раз/сут) после начального лечения НМГ в течение 5–10 дней оказалась не менее эффективной, чем эталонное лечение варфарином у пациентов с широким спектром эпизодов венозной тромбоэмболии различной степени тяжести. Эдоксабан также продемонстрировал меньшую частоту кровотечений в сравнении с варфарином.

    В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (сравнение с варфарином) была изучена эффективность и безопасность эдоксабана в качестве средства профилактики инсульта/системных эмболий у пациентов с ФП с использованием двух дозировок: 30 мг 2 раза/сут или 60 мг 1 раз/сут. По результатам эдоксабан не уступает варфарину в отношении профилактики инсульта и системной эмболии при условии хорошего контроля МНО на варфарине (70 % времени пребывания МНО в терапевтическом диапазоне) при значительно меньшем риске развития больших кровотечений. Однако Американская ассоциация сердца (American Heart Association, AHA) не рекомендует использовать эдоксабан в дозировке 60 мг 1 раз в сутки при СКФ выше 95 мл/мин в связи с повышенным риском развития ишемического инсульта в сравнении с тем же варфарином. Исследования на тему режима дозирования продолжаются и сейчас.

    На данный момент было проведено спланированное проспективное исследование ENSURE-AF, в котором изучили возможность использования эдоксабана при проведении кардиоверсии у больных с ФП без предшествующего использования антикоагулянтов. Согласно его результатам эдоксабан — эффективная и безопасная альтернатива традиционной 3-недельной комбинации эноксапарин/варфарин для пациентов, подвергающихся плановой электрической кардиоверсии неклапанной ФП. Его однократный прием (60 мг 1 раз/сут) позволяет провести раннюю кардиоверсию (ФП < 48 часов) под контролем ЧП-ЭхоКГ уже через 2 часа, а также в течение более чем 3 недель в случае отсроченной кардиоверсии без ЧП-ЭхоКГ контроля при практически одинаковом профиле безопасности в сравнении с варфарином. Исследования по поиску точек приложения данного препарата продолжаются и сейчас. Также рано говорить и о конкретных побочных эффектах, связанных с приемом эдоксабана, поэтому стоит держать в уме общий для всех НОАК побочный эффект в виде повышенного риска развития массивного или клинически значимого малого кровотечения.

    Побочные эффекты и противопоказания

    Побочные эффекты, связанные с приемом риваро-/апиксабана, практически не отличаются от таковых при использовании других НОАК. Необходимо быть осторожным в следующих ситуациях:

    • снижение СКФ менее 15 мл/мин (для ривароксабана);
    • наличие в анамнезе печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью), наличие в анамнезе гиперчувствительности к ривароксабану, двухкратное увеличение АЛТ/АСТ (для апиксабана);
    • прием риваро-/апиксабана вместе с сильными ингибиторами/индукторами цитохрома p450.

    Общим побочным эффектом для этих препаратов является повышенный риск развития скрытого или явного кровотечения, и, как следствие, развитие постгеморрагической анемии. Прием ривароксабана часто сопровождается зудом, кожной сыпью, развитием подкожных кровоизлияний. Также отмечаются головные боли и головокружения (остается открытым вопрос, являются ли они первичными или представляют собой признаки скрытого кровотечения). Прием апиксабана, так же, как и дабигатрана, может сопровождать «гастритоподобными» жалобами со стороны пациента. К «особенному» побочному эффекту апиксабана можно отнести меноррагию. Как говорилось выше, при использовании НОАК нельзя исключить риск развития большого или малого клинически значимого кровотечения. Рекомендации по ведению пациентов с кровотечениями на фоне применения апиксабана будут приложены к данному посту (рис. 10).

    Рисунок 10 | Рекомендации по ведению пациентов с кровотечениями на фоне применения апиксабана.

    Антидотная терапия

    Как говорилось выше, на данный момент проводятся исследования еще 2 антидотов, способных устранить действие апиксабана — андексанета альфа и антидота «против всех» — цирапарантага/арипазина (PER977).

    Андексанет альфа представляет собой рекомбинантный человеческий Ха фактор, который дозозависимо связывает прямые ингибиторы Ха фактора с той же аффинностью, что и нативный Ха фактор (рис. 11). Помимо этого, он также способен препятствовать связыванию НМГ и фондапаринукса с антитромбином III, тем самым «выключая» их из работы. Исследование ANNEXA-4 (III фазы), которое проводило оценку как профиля эффективности, так и безопасности андексанета у пациентов с большими кровотечениями на фоне терапии всеми известными на сегодняшний момент ингибиторами Xa фактора, должно было дать почву FDA для одобрения этого антидота еще в конце 2016 года. В связи с чем образовалась подобная задержка в регистрации препарата, остается загадкой. 

    Цирапарантаг представляет собой положительно заряженную молекулу, которая связывает НОАК при помощи водородных связей, однако такой механизм взаимодействия до конца не подтвержден. Цирапарантаг не связывается с белками плазмы и не имеет никаких лекарственных взаимодействией, что может быть его неоспоримым преимуществом. Но к настоящему времени опубликованы результаты лишь одного исследования I фазы (выборка составила около 80 человек), поэтому рано делать какие-либо выводы, остается надеяться и верить в конечный успех данного антидота.

    Рисунок 11 | Механизм действия антидотов НОАК.

    Рисунок 12 | Показания к применению антидотов к НОАК.

    Рисунок 13 | Показатели, которые следует оценить перед введением антидота.

    Рисунок 14 | Алгоритм прекращения действия НОАК в случае развития тяжелого кровотечения.

    Источники

    1. Raval A. N. et al. Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural Setting: A Scientific Statement From the American
    2. Heart Association //Circulation. – 2017. – Т. 135. – №. 10. – С. e604-e633.
    3. Sarah S. The pharmacology and therapeutic use of dabigatran etexilate //The Journal of Clinical Pharmacology. – 2013. – Т. 53. – №. 1. – С. 1-13.
    4. Hinojar R. et al. New oral anticoagulants: a practical guide for physicians //European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. – 2015. – Т. 1. – №. 2. – С. 134-145.
    5. Connolly S. J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation //New England Journal of Medicine. – 2009. – Т. 361. – №. 12. – С. 1139-1151.
    6. Eikelboom J. W. et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation //Circulation. – 2011. – С. CIRCULATIONAHA. 110.004747.
    7. Cannon C. P. et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation //New England Journal of Medicine. – 2017. – Т. 377. – №. 16. – С. 1513-1524.
    8. Burness C. B., McKeage K. Dabigatran etexilate //Drugs. – 2012. – Т. 72. – №. 7. – С. 963-986.
    9. Воробьева Н. М., Панченко Е. П. Возможности дабигатрана этексилата в лечении венозных тромбоэмболических осложнений //Атеротромбоз. – 2015. – №. 2. – С. 17-31.
    10. Шахматова О. О. Специфические антидоты к новым пероральным антикоагулянтам //Атеротромбоз. – 2016. – №. 1.
    11. Harinstein L. M., Morgan J. W., Russo N. Treatment of dabigatran-associated bleeding: case report and review of the literature //Journal of pharmacy practice. – 2013. – Т. 26. – №. 3. – С. 264-269.
    12. Pollack Jr C. V. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal—full cohort analysis //New England Journal of Medicine. – 2017. – Т. 377. – №. 5. – С. 431-441.
    13. Yeh C. H., Fredenburgh J. C., Weitz J. I. Oral direct factor Xa inhibitors //Circulation research. – 2012. – Т. 111. – №. 8. – С. 1069-1078.
    14. Hinojar R. et al. New oral anticoagulants: a practical guide for physicians //European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy. – 2015. – Т. 1. – №. 2. – С. 134-145.
    15. Patel M. R. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation //New England Journal of Medicine. – 2011. – Т. 365. – №. 10. – С. 883-891.
    16. Camm A. J. et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation //European heart journal. – 2015. – Т. 37. – №. 14. – С. 1145-1153.
    17. The RECORD Programme: RECORD1, 2, 3 and 4 Trials [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.xarelto.com/en/resources/major-studies/the-record-programme-record1-2-3-and-4-trials/#, свободный. – Загл. с экрана.
    18. XANTUS: наблюдательное проспективное исследование [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://pharma.bayer.ru/html/pdf/Xantus_AWB.pdf, свободный. – Загл. с экрана.
    19. Аверков О. В., Вечорко В. И. Современные подходы к антикоагулянтной терапии тромбоэмболии ветвей легочной артерии: фокус на ривароксабан //Медицинский совет. – 2017. – №. 12.
    20. Eikelboom J. W. et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease //New England Journal of Medicine. – 2017. – Т. 377. – №. 14. – С. 1319-1330.
    21. Mega J. L. et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome //New England Journal of Medicine. – 2012. – Т. 366. – №. 1. – С. 9-19.
    22. Cappato R. et al. Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation //European heart journal. – 2014. – Т. 35. – №. 47. – С. 3346-3355.
    23. Карпов Ю. А. Апиксабан: новые возможности профилактики осложнений у больных с фибрилляцией предсердий //Атмосфера. Новости кардиологии. – 2013. – №. 4.
    24. Воробьёва Н. М., Панченко Е. П. Апиксабан: новые возможности в лечении венозных тромбоэмболических осложнений //Атмосфера. Новости кардиологии. – 2015. – №. 2.
    25. Гиляров М. Ю., Константинова Е. В. Пероральные антикоагулянты в лечении венозных тромбоэмболических осложнений: фокус на апиксабан //Медицинский совет. – 2017. – №. 7.
    26. Gómez-Outes A. et al. Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban versus warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis of subgroups //Thrombosis. – 2013. – Т. 2013.
    27. Gulilat M. et al. Interpatient Variation in Rivaroxaban and Apixaban Plasma Concentrations in Routine Care //Canadian Journal of Cardiology. – 2017.
    28. Hokusai-VTE Investigators et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism //N Engl J Med. – 2013. – Т. 2013. – №. 369. – С. 1406-1415. 
    29. Giugliano R. P. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation //New England Journal of Medicine. – 2013. – Т. 369. – №. 22. – С. 2093-2104.
    30. Goette A. et al. Edoxaban versus enoxaparin–warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fibrillation (ENSURE-AF): a randomised, open-label, phase 3b trial //The Lancet. – 2016. – Т. 388. – №. 10055. – С. 1995-2003.
    31. Lu G. et al. Reversal of low molecular weight heparin and fondaparinux by a recombinant antidote (r-antidote, PRT064445). – 2010.
    32. Hu T. Y., Vaidya V. R., Asirvatham S. J. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab //Vascular health and risk management. – 2016. – Т. 12. – С. 35.

    medach.pro

    Антикоагулянты и их применение в медицине

    Антикоагулянты – это противосвертывающие вещества, препятствующие образованию тромбов в кровотоке. Они поддерживают кровь в жидком состоянии и обеспечивают ее текучесть при целостности сосудов. Их разделяют на естественные антикоагулянты и синтетические. Первые вырабатываются в организме, вторые производятся искусственным путем и применяются в медицине в качестве лекарственных препаратов.

    Естественные

    Они могут быть физиологическими и патологическими. Физиологические антикоагулянты в норме присутствуют в плазме. Патологические появляются в крови при некоторых заболеваниях.

    Физиологические антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичные синтезируются организмом самостоятельно и постоянно находятся в крови. Вторичные образуются при расщеплении факторов свертывания в ходе образования фибрина и его растворения.

    Первичные естественные антикоагулянты

    Их принято делить на группы:

    1. Антитромбопластины.
    2. Антитромбины.
    3. Ингибиторы процесса самосборки фибрина.

    При снижении в крови уровня первичных физиологических антикоагулянтов возникает риск развития тромбозов.

    К этой группе веществ относятся:

    • Гепарин. Это полисахарид, синтезирующийся в тучных клетках. В значительных количествах содержится в легких и печени. В больших дозах препятствует процессу свертывания крови на всех этапах, подавляет ряд функций тромбоцитов.
    • Антитромбин III. Синтезируется в печени, относится к альфа₂-гликопротеинам. Снижает активность тромбина и некоторых активированных факторов свертывания крови, но не влияет на неактивированные факторы. Антикоагулянтная активность плазмы на 75% обеспечивается антитромбином III.
    • Протеин C. Синтезируется клетками паренхимы печени и в крови находится в неактивном виде. Приводится к активности тромбином.
    • Протеин S. Синтезируется клетками эндотелия и паренхимы печени (гепатоцитами), зависит от витамина K.
    • Альфа₂-макроглобулин.
    • Антитромбопластины.
    • Контактный ингибитор.
    • Липидный ингибитор.
    • Ингибитор комплемента-I.

    Вторичные физиологические антикоагулянты

    А еще советуем почитать:Лекарственные препараты для разжижения крови

    Как уже было сказано, они образуются в процессе свертывания крови и растворения фибриновых сгустков при расщеплении некоторых факторов свертывания, которые вследствие деградации утрачивают коагуляционные свойства и приобретают антикоагуляционные. К ним относятся:

    • Антитромбин I.
    • Антитромбин IX.
    • Метафакторы XIa и Va.
    • Фебринопептиды.
    • Ауто-II-антикоагулянт.
    • Антитромбопластины.
    • ПДФ – продукты, образовавшиеся при расщеплении (деградации) фибрина под действием плазмина.

    Патологические антикоагулянты

    При некоторых болезнях в крови могут образовываться и накапливаться специфические антитела, препятствующие свертыванию крови. Они могут вырабатываться против любых факторов свертывания, но чаще всего образуются ингибиторы VIII и IX факторов. При некоторых аутоиммунных заболеваниях в крови появляются патологические протеины, которые обладают антитромбиновым действием или подавляют факторы свертывания II, V, Xa.

    Более подробно о патологическом волчаночном антикоагулянте можно почитать в этой статье.

    Препараты антикоагулянты

    Искусственные антикоагулянты, которых разработано большое количество, являются незаменимыми лекарственными средствами в современной медицине.

    Показания к применению

    Показаниями к приему пероральных антикоагулянтов являются:

    • инфаркты миокарда;
    • инфаркты легких;
    • сердечная недостаточность;
    • тромбофлебиты вен ног;
    • тромбозы вен и артерий;
    • варикозное расширение вен;
    • инсульты тромботические и эмболические;
    • поражения сосудов эмболические;
    • хроническая аневризма;
    • аритмии;
    • искусственные клапаны сердца;
    • профилактика атеросклероза сосудов мозга, сердца, периферических артерий;
    • митральные пороки сердца;
    • тромбоэмболия после родов;
    • предупреждение тромбообразования после хирургических вмешательств.
    Гепарин – основной представитель класса прямых антикоагулянтов

    Классификация антикоагулянтов

    Медикаменты этой группы делятся на прямые и непрямые в зависимости от скорости и механизма действия, а также от продолжительности эффекта. Прямые непосредственно влияют на факторы свертывания крови и тормозят их активность. Непрямые действуют опосредованно: они замедляют синтез факторов в печени. Выпускаются в таблетках, в растворах для инъекций, в форме мази.

    Прямые

    Лекарства этой группы действуют на факторы свертывания напрямую, поэтому их называют препаратами быстрого действия. Они препятствуют образованию нитей фибрина, предотвращают формирование тромбов и прекращают рост уже имеющихся. Их делят на несколько групп:

    • гепарины;
    • гирудин;
    • низкомолекулярный гепарин;
    • натрий гидроцитрат;
    • данапароид, лепирудин.
    Гепариновая мазь прекрасно борется с синяками, применяется для лечения тромбофлебита и геморроя

    Гепарин Это самый известный и распространенный антикоагулянт прямого действия. Его вводят внутривенно, под кожу и внутримышечно, а также применяют в качестве местного средства в виде мази. К лекарствам гепаринового ряда относятся:

    • Надропарин;
    • Адрепарин;
    • Парнапарин;
    • Тинзапарин;
    • Дальтепарин;
    • Ревипарин;
    • Эноксапарин.

    Гепарины местного действия отличаются незначительной проницаемостью в ткани и не слишком высокой эффективностью. Применяются для лечения варикоза ног, геморроя, синяков. Наиболее известны и часто применяются следующие средства с гепарином:

    • Лиотон гель;
    • Гепариновая мазь;
    • Тромблесс гель;
    • Венолайф;
    • Гепатромбин;
    • Троксевазин НЕО.
    Лиотон – популярное гепариносодержащее средство для наружного применения при варикозе

    Гепарины для внутривенного и подкожного введения – большая группа медикаментов, которые подбираются индивидуально и в процессе лечения один другим не заменяются, поскольку равнозначными по действию не являются. Активность этих препаратов достигает своего максимума примерно через три часа, а действие продолжается в течение суток. Эти гепарины снижают активность тканевых и плазменных факторов, блокируют тромбин, препятствуют образованию фибриновых нитей, предотвращают слипание тромбоцитов.

    Для лечения тромбоза глубоких вен, инфаркта, ТЭЛА, стенокардии обычно назначают Надропарин, Эноксапарин, Дельтапарин.

    С целью профилактики тромбоэмболий и тромбозов назначают Гепарин и Ревипарин.

    Гидроцитрат натрия Этот антикоагулянт используется в лабораторной практике. Чтобы кровь не сворачивалась, его добавляют в пробирки. Его применяют при консервации крови и компонентов.

    Непрямые

    Они снижают выработку в печени некоторых факторов свертывания (VIII, IX, X, протромбина), замедляют образование белков S и C, блокируют выработку витамина К.

    К ним относятся:

    1. Производные Индан -1,3-дион. Представитель – Фенилин. Этот пероральный антикоагулянт выпускается в таблетках. Его действие начинается спустя 8 часов после приема, максимальной эффективности достигает через сутки. Во время приема необходимо контролировать протромбиновый индекс и проверять мочу на наличие в ней крови.
    2. Кумариновые. В естественной среде кумарин содержится в растениях (зубровке, доннике) в виде сахаров. Впервые для лечения тромбоза применили его производное – дикумарин, который был выделен в 20-х годах 20 века из клевера.

    К непрямым антикоагулянтам относятся следующие препараты:

    • Варфарин,
    • Аценокумарол,
    • Неодикумарин.
    Стоит более подробно остановиться на Варфарине – наиболее популярном средстве. Выпускается в таблетках. Его действие наступает спустя 1, 5 - 2 суток, максимальная эффективность – примерно через неделю. Назначают Варфарин при пороках сердца, мерцательной аритмии, ТЭЛА. Нередко лечение проводится пожизненно.

    Варфарин нельзя пить при некоторых болезнях почек и печени, тромбоцитопении, при острых кровотечениях и склонности к кровотечениям, в период беременности, при лактазной недостаточности, врожденной нехватке протеинов C и S, ДВС-синдроме, если нарушена всасываемость галактозы и глюкозы.

    Варфарин – основной представитель класса непрямых антикоагулярнов

    Из побочных эффектов наблюдаются боли в животе, рвота, понос, тошнота, кровоточивость, мочекаменная болезнь, нефрит, аллопеция, аллергии. Может появиться сыпь на коже, зуд, экзема, васкулит.

    Главный недостаток Варфарина – высокий риск развития кровотечений (желудочно-кишечных, носовых и других).

    Пероральные антикоагулянты нового поколения (НОАК)

    Современные антикоагулянты – незаменимые средства для лечения многих заболеваний, таких как инфаркты, тромбозы, аритмии, ишемия и многие другие. К сожалению, препараты, зарекомендовавшие себя как эффективные, имеют много побочных действий. Но разработки не прекращаются, и на фармацевтическом рынке периодически появляются новые оральные антикоагулянты. НОАК имеют как преимущества, так и недостатки. Ученые добиваются получения универсальных средств, которые можно принимать при разных заболеваниях. Ведутся разработки препаратов для детей, а также для пациентов, которым они на данный момент противопоказаны.

    Новые антикоагулянты имеют следующие плюсы:

    • при их приеме снижен риск кровотечений;
    • действие лекарства наступает в течение 2-х часов и быстро прекращается;
    • препараты могут принимать пациенты, которым был противопоказан Варфарин;
    • снижено влияние других средств и употребляемой пищи;
    • ингибирование тромбина и тромбин-связного фактора обратимо.

    Есть у новых препаратов и недостатки:

    • много тестов для каждого средства;
    • необходимо пить регулярно, в то время как прием старых лекарств можно пропустить ввиду длительного действия;
    • непереносимость некоторыми пациентами, у которых не было побочных эффектов при приеме старых таблеток;
    • риск кровотечений в ЖКТ.
    Список новых препаратов пока невелик. Одним из прямых НОАК является Дабигатран. Это низкомолекулярный антикоагулянт, ингибитор тромбина. Чаще всего его назначают в качестве профилактического средства при венозной тромбоэмболии.

    Что касается непрямых антикоагулянтов, то кардинально отличающихся от Варфарина, Дикумарина, Синкумара пока не разработали.

    Новые препараты Апиксабан, Ривароксабан, Дабигатран могут стать альтернативой при мерцательной аритмии. Их главное преимущество заключается в том, что во время их приема не требуется постоянно сдавать кровь, и они не взаимодействуют с другими лекарствами. В то же время эти препараты так же эффективны и могут предотвратить инсульт при аритмии. Что касается риска развития кровотечений, то он либо такой же, либо ниже.

    Что нужно знать

    Пациенты, которым назначены пероральные антикоагулянты, должны знать, что они имеют большое количество противопоказаний и побочных действий. При приеме этих лекарств нужно соблюдать режим питания и сдавать дополнительные анализы крови. Важно рассчитывать ежедневную дозу витамина К, поскольку антикоагулянты нарушают его метаболизм; регулярно контролировать такой лабораторный показатель, как МНО (или ПТИ). Больной должен знать первые симптомы внутреннего кровотечения, чтобы вовремя обратиться за помощью и поменять препарат.

    Антиагреганты

    Лекарства этой группы также способствуют разжижению крови и предотвращают образование тромбов, но механизм действия у них другой. Дезагреганты снижают свертываемость крови, благодаря способности тормозить слипание тромбоцитов. Их назначают для усиления действия антикоагулянтов. Кроме этого, они обладают спазмолитическим и сосудорасширяющим эффектом. Наиболее популярные антиагреганты:

    • Аспирин – самый известный из этой группы. Считается очень эффективным средством, расширяющим сосуды, разжижающим кровь и препятствующим образованию тромбов.
    • Тирофибан – препятствует склеиванию тромбоцитов.
    • Тиклопидин – показан при ишемии сердца, инфарктах, для профилактики тромбозов.
    • Дипиридамол – сосудорасширяющий препарат.
    • Эптифибатит – блокирует слипание тромбоцитов.
    Аспирин – самый известный представитель группы антиагрегантов

    К новому поколению лекарств относится препарат Брилинт с активным веществом тикагрелором. Он является обратимым антагонистом рецептора Р2У.

    Природные средства для разжижения крови

    Приверженцы лечения народными методами применяют для профилактики тромбозов травы с кроворазжижающим эффектом. Перечень таких растений достаточно длинный:

    • конский каштан;
    • кора ивы;
    • шелковица;
    • донник;
    • полынь горькая;
    • таволга вязолистная:
    • красный клевер;
    • корень солодки;
    • пион уклоняющийся;
    • цикорий и другие.

    Прежде чем лечиться травами, желательно посоветоваться с врачом: не все растения могут быть полезны.

    Красный клевер используется в народной медицине как средство, улучшающее текучесть крови

    Заключение

    Антикоагулянты – незаменимые препараты для лечения сердечно-сосудистых патологий. Самостоятельно принимать их нельзя. Они имеют много противопоказаний и побочных действий, а бесконтрольный прием этих лекарств может привести к кровотечениям, в том числе скрытым. Назначить их и определить дозировку должен врач, который способен учесть все особенности протекания болезни и возможные риски. Во время лечения нужен регулярный лабораторный контроль.

    Важно не путать антикоагулянты и антиагреганты с тромболитическими средствами. Главное отличие в том, что первые не могут разрушить тромб, а лишь предотвращают или замедляют его развитие. Тромболитики – это препараты для внутрисосудистого введения, которые растворяют кровяные сгустки.

    icvtormet.ru

    Фармакологическая группа — Антикоагулянты

    Препараты подгрупп исключены. Включить

    Описание

    Антикоагулянты в основном тормозят появление нитей фибрина; они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных фибринолитических ферментов.

    Антикоагулянты делят на 2 группы: а) антикоагулянты прямые — быстрого действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), эффективные in vitro и in vivo; б) антиакоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) — длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), действуют только in vivo и после латентного периода.

    Антикоагуляционный эффект гепарина связан с прямым действием на систему свертывания крови за счет образования комплексов с многими факторами гемокоагуляции и проявляется в торможении I, II и III фаз свертывания. Сам гепарин активируется только в присутствии антитромбина III.

    Антикоагулянты непрямого действия — производные оксикумарина, индандиона, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, чем тормозят активирование последнего в организме и прекращают синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза — II, VII, IX, X.

    Препараты

    Препаратов - 1773; Торговых названий - 68; Действующих веществ - 25

    www.rlsnet.ru


    Смотрите также

     

    2011-2017 © МБУЗ ГКП №  7, г.Челябинск.