Лечение панкреатогенный сахарный диабет

1. Определение

Панкреатогенный диабет - это форма вторичного диабета, особенно связанная с заболеванием поджелудочной железы. Наиболее распространенным заболеванием экзокринной поджелудочной железы, связанным с развитием диабета, является хронический панкреатит. Аналогичным хроническому диабету, связанному с панкреатитом, является диабет, связанный с кистозным фиброзом (CFRD), при котором экзокринная недостаточность поджелудочной железы предшествует эндокринной недостаточности поджелудочной железы, ответственной за развитие диабета.Поскольку диабет при муковисцидозе связан с ухудшением состояния питания, более тяжелым воспалительным заболеванием легких и большей смертностью от дыхательной недостаточности, CFRD уже давно признана в качестве отдельной формы диабета, требующей определенного подхода к оценке и лечению (30), в настоящее время признаваемой Американская Диабетическая Ассоциация (28). В то время как отчетливый патогенез диабета при хроническом панкреатите также долгое время ценился, только недавно были разработаны рекомендации, поддерживающие определенный диагностический и терапевтический алгоритм (37).Наконец, существуют другие менее распространенные формы панкреатогенного диабета, такие как рак поджелудочной железы (18), а также диабет после панкреатэктомии, причем каждая требует индивидуального подхода к лечению.

2. Классификация

Панкреатогенный диабет классифицируется Американской ассоциацией диабета и Всемирной организацией здравоохранения как сахарный диабет типа 3c (T3cDM) и относится к диабету из-за нарушения эндокринной функции поджелудочной железы, связанного с экзокринным повреждением поджелудочной железы из-за острого рецидивирующего и хронического панкреатита ( любой этиологии), муковисцидоз, гемохроматоз, рак поджелудочной железы и панкреатэктомия, а также такие редкие причины, как диабет новорожденных, вызванный агенезом поджелудочной железы (1).Данные о распространенности T3cDM скудны из-за недостаточных исследований в этой области и проблем с точной классификацией диабета в клинической практике.

Эвальд и его коллеги (13) обнаружили в академическом справочном центре в Германии, что почти 10% всех случаев диабета могут быть классифицированы как T3cDM, а хронический панкреатит является наиболее распространенной этиологией T3cDM, затрагивающей почти 80% случаев. Большинство случаев T3cDM первоначально было ошибочно классифицировано как сахарный диабет 2 типа (T2DM), что подчеркивает недооценку вклада заболевания поджелудочной железы в развитие диабета.

Чтобы улучшить распознавание панкреатогенного диабета, Эвальд и Бретцель (12) впоследствии предложили диагностические критерии для T3cDM. Как указано в , Таблица 1, , диагностика T3cDM требует 1) наличия экзокринной недостаточности поджелудочной железы (в соответствии с тестом моноклональной фекальной эластазы 1 или прямых функциональных тестов), 2) доказательств патологической визуализации поджелудочной железы (при эндоскопическом УЗИ, МРТ или КТ ) и 3) отсутствие аутоантител, связанных с сахарным диабетом 1 типа, и может быть дополнительно подтверждено наличием секреторных дефектов полипептида поджелудочной железы, инкретина или инсулина при отсутствии клинических или биохимических доказательств явной резистентности к инсулину.Вероятно, существует некоторая степень совпадения при использовании этих критериев у пациентов с длительно существующим СД1 или СД2, поскольку установленный дефицит инсулина также связан с атрофией поджелудочной железы и экзокринной недостаточностью, и поэтому может быть более надежно применен при проявлении диабета для лучшей диагностики и классифицировать сосуществующие экзокринные и эндокринные заболевания для эффективного лечения.

При представлении диабета, дискриминация T3cDM от T2DM является наиболее сложной, поскольку T2DM встречается у 8% населения в целом, и поэтому достаточно распространен, чтобы присутствовать у пациентов с заболеванием поджелудочной железы.В большинстве случаев клинический диагноз СД1 или СД2 ставится путем рутинной эндокринологической оценки с подтверждением либо с помощью оценки аутоантител, ассоциированных с СД1, либо с помощью документирования резистентности к инсулину, ассоциированной с СД2, что подтверждается никтанским акантозом или гиперинсулинемией. Когда неопределенность сохраняется, рассмотрение T3cDM следует развлекать и может быть предложено ранее (9) или семейным анамнезом панкреатита. Завершение оценки на этом этапе стало намного проще благодаря доступности фекальной эластазы-1 в качестве неинвазивного скринингового теста на экзокринную дисфункцию поджелудочной железы (25) и улучшенной чувствительности методов визуализации для выявления патологии поджелудочной железы (2).Подтверждение T3cDM может затем быть сделано путем документирования отсутствующего панкреатического полипептидного ответа на прием внутрь смешанных питательных веществ, который наилучшим образом отличает патологический ответ островковых клеток от ответа T2DM (37).

3. Эпидемиология

Хотя заболевания поджелудочной железы встречаются редко, сахарный диабет часто встречается у пациентов с заболеванием поджелудочной железы и после резекции поджелудочной железы. Последующее исследование вскрытия подтвердило хроническое воспаление поджелудочной железы в 13% случаев, и хотя в немногих случаях был установлен клинический диагноз хронического панкреатита, частота хронического воспаления поджелудочной железы у пациентов с диабетом была значительно выше (35).При кистозном фиброзе диабет присутствует примерно у 20% подростков и 40-50% взрослых с этим заболеванием, и его широко исследовали в других местах (28). При хроническом панкреатите диабет наблюдается у 26-80% пациентов в зависимости от исследуемой группы и продолжительности наблюдения (4, 19, 27, 36, 43).

Хронический панкреатит характеризуется воспалением поджелудочной железы и фиброзом, приводящим к прогрессирующему и необратимому разрушению экзокринной и эндокринной ткани. В то время как токсическое повреждение от алкоголя остается наиболее распространенной этиологией хронического панкреатита, другие этиологии хронического панкреатита включают обструктивную патологию (divisum поджелудочной железы, шрамы протоков и панкреатит желобка (4)), аутоиммунный панкреатит (тип 1 и тип II), тропический кальцифицированный панкреатит, наследственный панкреатит (-i.е. Мутации PRSS1 (46)), другой генетический панкреатит (например, мутации SPINK1 и / или CFTR (38)), а также идиопатические причины, когда не установлена ​​четкая этиология. Тем не менее в настоящее время понятно, что взаимодействие между генетическими, экологическими и метаболическими факторами способствует развитию рецидивирующего острого и хронического панкреатита (45).

Хронический панкреатит приводит к прогрессирующей экзокринной и эндокринной дисфункции с развитием нарушения пищеварения и мальабсорбции питательных веществ, что приводит к недоеданию, непереносимости глюкозы и, в конечном итоге, к явному диабету, поскольку нормальная микроархитектура поджелудочной железы, которая поддерживает сложное взаимодействие переваривания, усвоения и утилизации питательных веществ, разрушается вследствие продолжающегося фиброз.Фактически, в то время как экзокринная недостаточность поджелудочной железы обычно предшествует эндокринной недостаточности при хроническом панкреатите, существует значительная корреляция между показателями экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы (10, 34), свидетельствующая о взаимосвязанной патологии в этих отделах ткани поджелудочной железы.

Риск развития диабета у пациентов с хроническим панкреатитом увеличивается с увеличением продолжительности заболевания, ухудшением повреждения поджелудочной железы, особенно ранним началом кальцификации поджелудочной железы, а также с предшествующей дистальной панкреатэктомией (27).При преимущественно алкогольном хроническом панкреатите кумулятивная распространенность диабета составляла 50 и 83% через 10 и 25 лет соответственно (27), в то время как при наследственном панкреатите кумулятивная распространенность диабета составляла 5 и 25% к 10 и 25 годам от начало симптомов, соответственно (19). В то время как прогрессирование к эндокринной недостаточности, по-видимому, ускоряется при заболевании, связанном с алкоголем, учитывая средний возраст начала заболевания ~ 10 лет с наследственным панкреатитом, у большинства пациентов, страдающих диабетом, развивается диабет в возрасте 5^{003434 лет (19, 36).Особое внимание уделяется диабету поджелудочной железы из-за частичной или полной панкреатэктомии, которая может указываться при хроническом панкреатите в качестве лечения непреодолимой боли, обструкции желчных путей, стеноза двенадцатиперстной кишки, стеноза протоков поджелудочной железы, псевдокист поджелудочной железы, асцита поджелудочной железы или кровоизлияния в поджелудочную железу. Развитие хирургического диабета гораздо более вероятно при дистальной и проксимальной панкреатэктомии и, конечно, зависит от процента удаленной железы (27). Хотя хирургический дренаж сам по себе не ускоряет прогрессирование диабета при хроническом панкреатите, панкреатоехоюностомия ставит под угрозу результаты изоляции островков для аутотрансплантации, если хирургический дренаж не может облегчить боль и общая панкреатэктомия становится предметом рассмотрения (41).}

4. Клиническая презентация

Поскольку экзокринная недостаточность обычно предшествует эндокринной недостаточности при хроническом панкреатите, большинство пациентов с T3cDM имеют известный анамнез панкреатита с болями в животе, стеатореей или расстройством пищеварения с дефицитом питательных веществ и непереносимостью глюкозы. Пациенты могут также иметь симптомы мальдигестии и / или боли в животе без предварительного диагноза хронического панкреатита или даже могут быть бессимптомными, за исключением непереносимости глюкозы или диабета, и только при тщательной клинической оценке подозревают заболевание поджелудочной железы.Изменения в метаболизме глюкозы начинаются как бессимптомная или легкая гипергликемия на ранних стадиях эндокринной недостаточности, и периоды непереносимости глюкозы могут проявляться только во время стресса, болезни или лечения глюкокортикоидами в высоких дозах. Позднее в ходе заболевания часто наблюдается прогрессирование хрупкого диабета, характеризующегося выраженной гликемической лабильностью и частой гипогликемией из-за продолжающейся потери не только секреции инсулина β-клеточными островками, но и контррегуляторной секреции глюкагона из α-клеток островковых клеток (24), так что их замена дозы инсулина непредсказуемо предрасполагают к гипогликемии.В отличие от СД1, дефицит β-клеток редко бывает абсолютным, и поэтому эти пациенты редко встречаются с диабетическим кетоацидозом (Таблица 2) .

Рисунок 1: Принципиальная схема артериального снабжения, которая позволяет потоку крови из эндокринной поджелудочной железы проходить в экзокринную поджелудочную железу перед поступлением в общий кровоток. [Адаптировано с разрешения Gorelick F, Pandol, SJ, Topazian M. Панкреатическая физиология, патофизиология, острый и хронический панкреатит. Проект обучения желудочно-кишечного тракта, Американская гастроэнтерологическая ассоциация.2003; Ссылка 17].

5. Патология и патогенез

Патогенез T3cDM в конечном итоге обусловлен снижением секреции инсулина, вызванным как уменьшением количества островков, так и их функциональной способностью вследствие обширного фиброза и склероза (10, 34). Механизм, посредством которого рубцевание ткани поджелудочной железы вызывает дефицит инсулина, можно объяснить анатомическим и функциональным взаимодействием между островками поджелудочной железы и ацинарной тканью.

Островок Архитектура

У островков Лангерганса есть отличное артериальное кровоснабжение с insloacinar портальной циркуляцией.Экзокринная поджелудочная железа получает большую часть своего кровотока через островки и поэтому обычно подвергается воздействию высоких концентраций островковых гормонов (, Рисунок 1, (17)). В частности, инсулин необходим для функциональной эффективности ацинарной ткани (47). ).

Рисунок 2: Гистопатология поджелудочной железы при хроническом алкогольном панкреатите (2А). Экзокринная паренхима заменяется склеротической тканью, содержащей агрегаты островков, обычно встречающиеся при хроническом панкреатите.Гистопатология поджелудочной железы при муковисцидозе (2В). Обратите внимание на обширный фиброз поджелудочной железы. Это от 41-летнего пациента с прогрессирующим муковисцидозом и диабетом. Гистопатология поджелудочной железы при кистозно-фиброзном диабете с окрашиванием глюкагоном (2C). Обратите внимание на обширный фиброз и амилоидоз внутри островка. [Изображения Кортси Г. Клоппеля]

При хроническом панкреатите замена паренхимы поджелудочной железы, содержащей ацинусы поджелудочной железы, протоки и нервные пучки соединительной тканью, характеризуется увеличением количества коллагеновых волокон в перисинусоидальных пространствах с прогрессирующим рубцеванием, ведущим к потере сосудистой системы (21).Острова поджелудочной железы распределены по всей экзокринной ткани и могут сильно изменяться при случайных несидиобластических процессах, но получают уменьшенный кровоток с общим уменьшенным содержанием гранул и возможной ишемической атрофией (Figure 2A).

Аналогично, у пациентов с недостаточным кистозным фиброзом поджелудочной железы наблюдается обширный фиброз паренхимы поджелудочной железы с островками остаточной экзокринной ткани и интактными островками (Figure 2B ) .Эти патологии отличаются от патологии, наблюдаемой в поджелудочной железе при СД1, которая в первую очередь характеризуется инсулитом, аутоиммунно-опосредованным специфическим разрушением β-клеток с инфильтрацией лимфоцитов в или вокруг островков (14). Гистологически, островки СД2 характеризуются амилоидным отложением (15), которое отсутствует при хроническом панкреатите, но интересно обнаруживается в островках, связанных с CFRD (Figure 2C) .

β-Cell Функция

При хроническом панкреатите тесты секреции инсулина после максимальной стимуляции β-клеток комбинированной пероральной глюкозой, внутривенным глюкагоном и внутривенным введением толбутамида продемонстрировали снижение секреторной способности β-клеток даже у пациентов с нормальной толерантностью к пероральной глюкозе и прогрессированием диабета, что секреторная способность β-клеток становится заметно сниженной (10).Важно отметить, что чувствительность тканей к инсулину не ухудшается при хроническом панкреатите независимо от непереносимости глюкозы или явного диабета (48). Это отличается не только от СД2, но и от СД1, поскольку абсолютный дефицит инсулина связан с развитием резистентности к инсулину (32).

α-Cell Функция

Поскольку функция β-клеток обратно регулирует функцию α-клеток с помощью паракринных механизмов внутри островка, начальные дефекты секреции инсулина, наблюдаемые при хроническом панкреатите, связаны с увеличением секреции глюкагона, которое может способствовать раннему нарушению толерантности к глюкозе (23), и коррелирует с увеличением числа островковых α-клеток, наблюдаемым патологически (21).Однако с прогрессирующим повреждением островков в течение диабета T3cDM, секреция глюкагона нарушается (24), что может способствовать развитию хрупкого диабета на поздних стадиях заболевания.

Полипептид поджелудочной железы (РР) -функция клетки

РР-секретирующие клетки, которые локализованы на периферии островков поджелудочной железы и также разбросаны между ацинусами и эпителием, выстилающим протоки поджелудочной железы, повсеместно снижаются в функции в течение хронического панкреатита.На самом деле, дефекты функции РР наблюдаются на ранних стадиях хронического панкреатита (42), при этом заметно ухудшается реакция к моменту, когда пероральная толерантность к глюкозе становится нарушенной (40). При муковисцидозе функция РР практически отсутствует у пациентов с недостаточностью экзокринной системы при наличии или отсутствии текущего CFRD (29, 33). Это говорит о том, что дефицит ПП может быть ранним маркером развития эндокринной дисфункции у пациентов с экзокринной недостаточностью (37). При распространенном хроническом панкреатите с установленным дефицитом PP и T3cDM наблюдалась изолированная резистентность к печеночному инсулину, которая может быть нормализована путем инфузии PP (6).

Энтеро-островная ось

У пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы нарушение пищеварения и, как следствие, нарушение всасывания питательных веществ ухудшают энтеральную секрецию гормонов инкретина глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), которые важны для увеличения уровня глюкозы. зависимая секреция инсулина. Пероральная замена панкреатического фермента не только улучшает, в частности, переваривание и всасывание жира, который может контролировать симптомы стеатореи, но также улучшает инкретин и секрецию инсулина и, следовательно, толерантность к глюкозе во время приема пищи (11, 22).Способствует ли общее снижение воздействия тропического действия инкретиновых гормонов на прогрессирующую недостаточность островков при T3cDM, неизвестно.

6. Диагноз

У пациентов с хроническим панкреатитом первоначальная оценка должна включать глюкозу натощак и HbA _1c , с ухудшением любого из них, дополнительно оцененных с помощью стандартного орального теста на толерантность к глюкозе 75 г (OGTT) (37). Нарушение глюкозы натощак (100-125 мг / дл) или HbA _1c (5,7-6,4%) представляет повышенный риск развития диабета, состояния, известного как преддиабет, в то время как глюкоза натощак ≥126 мг / дл или HbA _1c ≥6.5% могут уже указывать на наличие диабета (1). При отсутствии однозначной гипергликемии (случайная глюкоза ≥200 мг / дл) такие результаты должны быть подтверждены повторным тестированием, если только оба не подтверждают диагноз.

OGTT является наиболее чувствительным тестом для постановки диагноза диабета и включает измерение уровня глюкозы в сыворотке крови натощак и через один и два часа после приема глюкозы. Диагноз диабета ставится путем двухчасового измерения глюкозы ≥200 мг / дл, а нарушение толерантности к глюкозе определяется двухчасовой глюкозой 140–199 мг / дл, что также согласуется с преддиабетом (1).Хотя нет стандартных критериев для интерпретации одночасового теста на глюкозу, уровень ≥200 мг / дл, вероятно, представляет ранние признаки нарушения функции β-клеток у пациентов с заболеванием поджелудочной железы (5, 30). Если есть подозрение на инсулинорезистентность, связанную с СД2, уровень инсулина в сыворотке натощак может быть полезен для документирования гиперинсулинемии (37).

При подозрении на присутствие островковых аутоантител (например, против декарбоксилазы глутаминовой кислоты, антигена островковых клеток или инсулина) может подтверждаться наличие СД1 и наличие клинических или биохимических доказательств резистентности к инсулину (например,грамм. acanthosis nigricans или hyperinsulinemia) может подтвердить T2DM. Тем не менее, если неопределенность сохраняется, T3cDM может быть установлен путем измерения реакции ПП на прием смешанных питательных веществ. Прием пищи со смешанными питательными веществами может быть стандартизирован до 12 унций Boost High Protein® или эквивалентных и вводиться с назначенными панкреатическими ферментами (37). Хотя окончательные критерии для оценки реакции ПП на питательные вещества еще не установлены, субъекты, не страдающие диабетом, демонстрируют увеличение в 4-6 раз по сравнению с базальными уровнями, тогда как у пациентов с хроническим сахарным диабетом, связанным с панкреатитом, наблюдается удвоение их основных значений. (8).Это отличается от раннего СД1, при котором уровни ПП могут обычно увеличиваться (24), и раннего СД2, который характеризуется повышенным базальным и стимулированным уровнями РР (16).

У пациентов без клинического диагноза хронического панкреатита, если только представление не является классическим для СД1 или СД2, оценка должна учитывать любую личную или семейную историю панкреатита (9), а также любые текущие симптомы мальдигестии и / или боли в животе, такие как возможно, связанный с T3cDM. В дополнение к рассмотрению тестирования эндокринной функции поджелудочной железы, как указано выше, для диагностики потребуется подтверждение экзокринной дисфункции поджелудочной железы, при этом фекальная эластаза-1 служит неинвазивным скрининговым тестом (25), а также некоторая форма чувствительной визуализации для выявления патологии поджелудочной железы (2).Когда существует потеря веса, и особенно если она непропорциональна тяжести текущего диабета, визуализация поджелудочной железы необходима для возможного раннего выявления рака поджелудочной железы (18).

7. Осложнения

Хотя существуют ограниченные данные, пациенты с T3cDM, по-видимому, имеют сходный риск развития микро- и макрососудистых осложнений диабета, как это наблюдается при T1DM и T2DM (7, 43). Таким образом, пациенты должны контролироваться на предмет развития ретинопатии, нефропатии, невропатии и следовать тем же рекомендациям по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, что и для пациентов с СД1 и СД2 (37).

8. Управление

Контроль гипергликемии для достижения и поддержания HbA _1c <7% остается основной целью лечения T3cDM, как и при T1DM и T2DM, чтобы минимизировать риск микро- и возможных макрососудистых осложнений. В настоящее время нет данных рандомизированного контролируемого исследования, которые могли бы направить разработку руководящих принципов, специфичных для T3cDM. Таким образом, рекомендации, подробно изложенные ниже, основаны на рекомендациях, разработанных в рамках консенсусной конференции гастроэнтерологов, эндокринологов и хирургов, имеющих клинический и научный опыт в лечении хронического панкреатита и его осложнений (37).

Модификации образа жизни

Попытки уменьшить токсические и модифицируемые факторы, влияющие на хронический панкреатит, такие как воздержание от алкоголя и отказ от курения, настоятельно рекомендуются как для усиления прогрессирования основного воспаления поджелудочной железы и фиброза, так и для усиления боли. Алкогольное воздержание также полезно для лечения диабета, поскольку алкоголь резко тормозит выработку глюкозы в печени и может вызвать гипогликемию, особенно в условиях инсулинотерапии.Медицинская диетотерапия должна включать рекомендации относительно приема пищи, богатой растворимыми волокнами и с низким содержанием жира, а также у пациентов с любой степенью экзокринной недостаточности поджелудочной железы вместе с пероральной заменой ферментов. Пероральная замена панкреатических ферментов особенно важна для переваривания и всасывания жира, что помогает контролировать симптомы стеатореи и защищать от дефицита жирорастворимых витаминов. Поддержание достаточного уровня витамина D имеет важное значение для предотвращения развития метаболических заболеваний костей и остеопороза (39).Как уже обсуждалось, лечение ферментами поджелудочной железы также важно для поддержания секреции инкретиновых гормонов у пациентов с экзокринной недостаточностью, где их использование связано с лучшей переносимостью глюкозы во время приема пищи.

Антигипергликемические препараты

Поскольку основным эндокринным дефектом является дефицит инсулина, инсулиновая терапия является предпочтительным лечением для большинства пациентов, и особенно для коррекции гипергликемии при CFRD, для острых больных или госпитализированных пациентов, а также для пациентов с тяжелым истощением, в которых анаболические эффекты инсулина особенно полезны.При прогрессирующем T3cDM многодозовые базальные и болюсные дозы и схемы введения инсулина должны соответствовать рекомендациям по лечению СД1 и включать подсчет углеводов для гибкого охвата прандиальной области и учет непрерывной подкожной инфузии инсулина или «накачки».

При хроническом сахарном диабете, связанном с хроническим панкреатитом, при гипергликемии (HbA _1c <8%) пероральные гипогликемические препараты могут быть подходящими. Когда есть подозрение или доказательство сопутствующей инсулинорезистентности, следует рассмотреть вопрос о терапии метформином сенсибилизатора инсулина.Метформин рекомендуется в качестве пероральной терапии первой линии при СД2 (31), в которой метформин может снизить риск рака поджелудочной железы, и поэтому имеет теоретическое обоснование при хроническом панкреатите, если он переносим из-за общих желудочно-кишечных побочных эффектов и потери веса. Терапия секрецией инсулина (сульфонилмочевинами и глинидами) также может быть рассмотрена, но поскольку эти препараты могут вызывать гипогликемию, препараты короткого действия предпочтительны, когда прием пищи несовместим. Основанные на Incretin терапии (например,грамм. Аналоги GLP-1 и ингибиторы DPP-IV) также усиливают секрецию инсулина, но были связаны со случаями индуцированного лекарственными средствами панкреатита (2), что исключало их использование при T3cDM до тех пор, пока не появятся дополнительные данные.

Тотальная панкреатэктомия с аутотрансплантацией островков (TPIAT)

ТПИАТ рассматривается как окончательное лечение рецидивирующего острого или хронического панкреатита как первичное указание для облегчения боли с надеждой на отмену наркотиков и улучшение состояния от повторных госпитализаций для лечения обострений боли (3).Важно понимать, что целью аутотрансплантата островка является предотвращение или улучшение состояния при хирургическом диабете, и хотя шансы на достижение хорошего гликемического контроля увеличиваются, за исключением уже существующего T3cDM, эта процедура не предотвращает и не является лечением T3cDM. Оценка эндокринного резерва поджелудочной железы и, что особенно важно, функциональной массы β-клеток должна проводиться как часть оценки и последующего наблюдения за TPIAT (37). Функциональную массу β-клеток можно наилучшим образом оценить клинически по уровням С-пептида в сыворотке, определенным во время перорального теста на толерантность к глюкозе (34) или смешанного питания (26).Независимо от того, получают ли пациенты с ранее существовавшим T3cDM, которые демонстрируют сохраненный секреторный резерв β-клеток, достаточную пользу от улучшения состояния после панкреатэктомического диабета, чтобы оправдать дополнительный риск аутотрансплантации островковых клеток, требует дальнейшего изучения.

9. Благодарности

Эта работа была частично поддержана Исследовательским сообществом Джоан и Рэймонда Уэлша (L.G.), Фондом муковисцидоза (M.R.R.) и исследовательским грантом Службы общественного здравоохранения R01 DK97830 (M.R.R.).

Все слайды по гистологии, представленные в Рисунок 2 являются щедрым вкладом доктора Гюнтера Клеппеля, заслуженного консультанта и профессора, отделение патологии, Центр поджелудочной железы и эндокринных опухолей, Технический университет Мюнхена, Ismaningerstr 22, 81675 Мюнхен, Германия ,

10. Список литературы

1. Американская Диабетическая Ассоциация. Диагностика и классификация сахарного диабета. Diabetes Care 35: S64-S71, 2012.PMID: 22187472.
2. Андерсен Д.К., Андрен-Сандберг А., Дуэлл Е.Ю., Гоггинс М., Корч М., Петерсен Г.М. и др. Панкреатит-Диабет-Рак поджелудочной железы Резюме семинара NIDDK-NCI. Поджелудочная железа 42: 1227-1237, 2013. PMID: 24152948.
3. Беллин М.Д., Фриман М.Л., Гелруд А., Сливка А., Клавель А., Хумар А. и др. Тотальная панкреатэктомия и аутотрансплантация островков при хроническом панкреатите: рекомендации от PancreasFest. Панкреатология 14: 27-35, 2014.PMID: 24555976.
4. Bertin C, Pelletier AL, Vullierme MP, Bienvenu T, Rebours V, Hentic O, et al. Поджелудочная железа сама по себе не является причиной панкреатита, но действует как партнер генетических мутаций. Am J Gastroenterol 107: 311-317, 2012. PMID: 22158025.
5. Бродский Дж., Догерти С., Макани Р., Рубенштейн Р.К., Келли А. Повышение уровня глюкозы в плазме в течение 1 часа во время перорального тестирования толерантности к глюкозе связано с ухудшением легочной функции при муковисцидозе. Diabetes Care 34: 292-295, 2011. PMID: 21228248.
6. FC Brunicardi FC, Chaiken RL, Ryan AS, Seymour NE, Hoffmann JA, Lebovitz HE, et al. Введение полипептида поджелудочной железы улучшает метаболизм глюкозы у пациентов с хроническим панкреатитом. J Clin Endocrinol Metab 81: 3566-3572, 1996. PMID: 8855802.
7. Couet C, Genton P, Pointel JP, Louis J, Gross P, Saudax E, et al. Распространенность ретинопатии сходна при сахарном диабете, вторичном по отношению к хроническому панкреатиту с панкреатэктомией или без нее, и при идиопатическом сахарном диабете. Diabetes Care 8: 323-328, 1985. PMID: 4042797.
8. Цуй Ю.Ф., Андерсен Д.К. Панкреатогенный диабет: особые соображения для управления. Панкреатология 11: 279-294, 2011. PMID: 21757968.
9. Das SLM, Singh PP, Phillips ARJ, Murphy R, Windsor JA, Petrov MS. Недавно диагностированный сахарный диабет после острого панкреатита: систематический обзор и метаанализ. Gut 63: 818-831, 2014. PMID: 23929695.
10. Домшке С., Сток К.П., Пихль Й., Шнайдер М.У., Домшке В. Бета-клеточная резервная емкость при хроническом панкреатите. Hepatogastroenterology 32: 27-30, 1985. PMID: 3886512.
11. Ebert R, Creutzfeldt W. Обращение нарушения GIP и секреции инсулина у пациентов с панкреатогенной стеатореей после замены фермента. Diabetologia 19: 198-204, 1980. PMID: 6997121.
12. Эвальд Н, Брецель Р.Г. Сахарный диабет, вторичный по отношению к заболеваниям поджелудочной железы (тип 3c) - пренебрегаем ли мы важным заболеванием? Eur J Intern Med 24: 203-206, 2013.PMID: 23375619.
13. Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, Kloer HU, Bretzel RG, Hardt PD. Распространенность сахарного диабета, вторичного к заболеваниям поджелудочной железы (тип 3c). Diabetes Metab Res Rev 28: 338-342, 2012. PMID: 22121010.
14. Gepts W. Патологическая анатомия поджелудочной железы при ювенильном сахарном диабете. Diabetes 14: 619-, 1965. PMID: 5318831.
15. Gepts W, Veld PAI. Островок Морфологические изменения. Diabetes Metab Rev 3: 859-872, 1987.PMID: 3315523.
16. Glaser B, Zoghlin G, Pienta K, Vinik AI. Полипептидная реакция поджелудочной железы на секретин при ожирении: последствия непереносимости глюкозы. Horm Metab Res 20: 288-292, 1988. PMID: 3042579.
17. Gorelick F, Pandol SJ, Topazian M. Физиология поджелудочной железы, патофизиология, острый и хронический панкреатит. Проект обучения желудочно-кишечного тракта, Американская гастроэнтерологическая ассоциация. 2003.
18. Hart PA, Chari ST. Сахарный диабет в результате рака поджелудочной железы.Поджелудочная железа: База знаний Exocrine Panaceas. DOI: 10.3998 / panc.2015.34, 2015.
19. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, Stocken DD, Ellis I, Simon P и др. . Клинико-генетическая характеристика наследственного панкреатита в Европе. Clin Gastroenterol Hepatol 2: 252-261, 2004. PMID: 15017610.
20. Iannucci A, Mukai K, Johnson D, Burke B. Эндокринная поджелудочная железа при муковисцидозе: иммуногистохимическое исследование. Hum Pathol 15: 278-284, 1984.PMID: 6365738.
21. Kloppel G, Bommer G, Commandeur G, Heitz P. Эндокринная поджелудочная железа при хроническом панкреатите - иммуноцитохимические и ультраструктурные исследования. Virchows Arch A Pathol Анат Гистол 377: 157-174, 1978. PMID: 147559.
22. Knop FK, Vilsboll T, Larsen S, Hojberg PV, Volund A, Madsbad S, et al. Увеличение постпрандиальных ответов GLP-1 и GIP у пациентов с хроническим панкреатитом и стеатореей после замены ферментов поджелудочной железы. Am J Physiol Endocrinol Metab 292: E324-E330, 2007. PMID: 16954337.
23. Knop FK, Vilsboll T, Larsen S, Madsbad S, Holst JJ, Krarup T. Подавление глюкагона во время OGTT ухудшается, в то время как подавление во время IVGTT поддерживает наряду с развитием непереносимости глюкозы у пациентов с хроническим панкреатитом. Regul Pept. 164: 144-150, 2010. PMID: 20573586.
24. Larsen S, Hilsted J, Tronier B, Worning H. Секреция панкреатического гормона при хроническом панкреатите без остаточной функции бета-клеток. Acta Endocrinol (Copenh) 118: 357-364, 1988. PMID: 2899369.
25. Loser C, Mollgaard A, Folsch UR. Фекальная эластаза 1: новый, высокочувствительный и специфический бескамерный тест функции поджелудочной железы. Gut 39: 580-586, 1996. PMID: 8944569.
26. Лундберг Р., Бейлман Г.Дж., Данн Т.Б., Пруэтт Т.Л., Чиннакотла С.К., Радосевич Д.М. и др. Оценка метаболизма до полной панкреатэктомии и аутотрансплантации островковых клеток: полезность, ограничения и потенциал .Am J Transplant 13: 2664-2671, 2013. PMID: 23924045.
27. Малка Д, Хаммель Р, Сованет А, Руфат П, О'Тул Д, Барде П, и др. Факторы риска развития сахарного диабета при хроническом панкреатите. Гастроэнтерология 119: 1324-1332, 2000. PMID: 11054391.
28. Moran A, Brunzell C, Cohen RC, Katz M, Marshall BC, Onady G, et al. Рекомендации по клиническому уходу при диабете, связанном с муковисцидозом: заявление о позиции Американской ассоциации диабета и руководство по клинической практике Фонда муковисцидоза, одобренное Педиатрическим эндокринным обществом. Diabetes Care 33: 2697-2708, 2010. PMID: 21115772.
29. Moran A, Diem P, Klein DJ, Levitt MD, Robertson RP. Эндокринная функция поджелудочной железы при муковисцидозе. J Pediatr 118: 715-723, 1991. PMID: 2019925
30. Moran A, Hardin D, Rodman D, Allen HF, Beall RJ, Borowitz D, et al. Диагностика, скрининг и лечение сахарного диабета, связанного с муковисцидозом: консенсусный отчет о конференции. Diabetes Res Clin Pract 45: 61-73, 1999.PMID: 10499886.
31. Натан Д.М., Бусе Дж. Б., Дэвидсон М.Б., Ферраннини Е., Холман Р.Р., Шервин Р. и др. Медицинское ведение гипергликемии при диабете 2 типа: согласованный алгоритм для начала и корректировки терапии: согласованное заявление Американской ассоциации диабета и Европейской ассоциации по изучению диабета. Diabetes Care 32: 193-203, 2009. PMID: 18945920.
32. Nosadini R, Delprato S, Tiengo A, Duner E, Toffolo G, Cobelli C, et al. Чувствительность к инсулину, связывание и кинетика при панкреатогенном диабете и диабете I типа. Diabetes 31: 346-355, 1982. PMID: 6759250.
33. Nousia-Arvanitakis S, Tomita T, Desai N, Kimmel JR. Полипептид поджелудочной железы при муковисцидозе. Arch Pathol Lab Med 109: 722-726, 1985. PMID: 3893382.
34. Nyboe AB, Краруп Т, Торсгаард Педерсен Н.Т., Фабер О.К., Хаген С, Worning H . Функция В-клеток у пациентов с хроническим панкреатитом и ее связь с экзокринной функцией поджелудочной железы. Diabetologia 23: 86-89, 1982. PMID: 6182047.
35. Olsen TS. Заболеваемость и клиническая значимость хронического воспаления поджелудочной железы при вскрытии. Acta Pathol Microbiol Scand A 86: 361-365, 1978. PMID: 716898.
36. Rebours V, Boutron-Ruault MC, Schnee M, Ferec C, Le MC, Hentic O, et al. Естественная история наследственного панкреатита: национальная серия. Gut 58: 97-103, 2009. PMID: 18755888.
37. Риккельс М.Р., Беллин М., Толедо Ф.Г.С., Робертсон Р.П., Андерсен Д.К., Чари С.Т. и др. Обнаружение, оценка и лечение сахарного диабета при хроническом панкреатите :. Рекомендации PancreasFest 2012. Панкреатология 13: 336-342, 2013. PMID: 238

    .

38. Schneider A, LaRusch J, Sun XM, Aloe A, Lamb J, Hawes R, et al. Комбинированные бикарбонатные варианты, снижающие проводимость у CFTR и SPINK1, связаны с хроническим панкреатитом у пациентов без муковисцидоза. Гастроэнтерология 140: 162-171, 2011.PMID: 20977904.
39. Sikkens ECM, Cahen DL, Koch AD, Braat H, Poley JW, Kuipers EJ, et al. Распространенность дефицита жирорастворимых витаминов и снижение костной массы у пациентов с хроническим панкреатитом. Панкреатология 13: 238-242, 2013. PMID: 23719594.
40. Сиве А, Виник А.И., Вантондер С., Лунд А. Нарушение секреции полипептида поджелудочной железы при хроническом панкреатите. J Clin Endocrinol Metab 47: 556-559, 1978. PMID: 45466.
41. Сазерленд Д.Э.Р., Радосевич Д.М., Беллин М.Д., Геринг Б.Дж., Бейлман Г.Дж., Данн Т.Б. и др. Тотальная панкреатэктомия и аутотрансплантация островков при хроническом панкреатите. J Am Coll Surg 214: 409-424, 2012. PMID: 22397977.
42. Valenzuela JE, Taylor IL, Walsh JH. Панкреатический полипептидный ответ у пациентов с хроническим панкреатитом. Dig Dis Sci 24: 862-864, 1979. PMID: 520107.
43. Wakasugi H, Funakoshi A, Iguchi H. Клиническая оценка сахарного диабета, вызванного хроническим панкреатитом. J Gastroenterol 33: 254-259, 1998.PMID: 9605958.
44. Wang W, Guo Y, Liao ZA, Zou DW, Jin ZD, Zou DJ, et al. Возникновение и факторы риска сахарного диабета у китайских пациентов с хроническим панкреатитом. Поджелудочная железа 40: 206-212, 2011. PMID: 21404458.
45. Whitcomb DC. Генетические факторы риска заболеваний поджелудочной железы. Гастроэнтерология 144: 1292-1302, 2013. PMID: 23622139.
46. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD, et al. Наследственный панкреатит вызван мутацией в катионном гене трипсиногена. Nat Genet 14: 141-145, 1996. PMID: 8841182.
47. Williams JA, Goldfine ID. Инсулин-панкреатическая ацинарная ось. Diabetes 34: 980-986, 1985. PMID: 2412919.
48. Yasuda H, Harano Y, Ohgaku S, Kosugi K, Suzuki M, Hidaka H, ​​et al. Чувствительность к инсулину при панкреатите, заболеваниях печени, лечении стероидами и гипертиреозе, оцениваемые с помощью инфузии глюкозы, инсулина и соматостатина. Horm Metab Res 16: 3-6, 1984. PMID: 6141989.