Д димер повышен при беременности во 2 триместре

Повышение Д-димера при беременности

Вопрос: «Здравствуйте! Посвятите, пожалуйста, тему вопросу о повышенном Д-димере во время беременности. Опасно ли это? Стоит ли колоть уколы, если другие показатели гемостаза в норме? В каких случаях можно обойтись? Какие показатели стоит контролировать, и как часто? Почему Д-димер растет во время беременности?»

Ответы на ваши вопросы в передаче "В ЦИРе и в мире". Отвечает Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., основатель Центра иммунологии и репродукции.

Вопрос кажется сложным, но на самом деле он не такой сложный для того, чтобы внимательный слушатель мог понять как всё работает.

Врачи, наверное, это знают и так, но я хотел бы просто еще раз пройтись по проблеме Д-димера  во время беременности.

Проблема очень часто  заключается не в том, что действительно есть какие-то сложности или отклонения в течение беременности, а (как я вижу эту проблему) она заключается в том, что врачи очень часто ориентируются исключительно на показатель Д-димера. И в результате этого очень часто идет неправильная тактика во время беременности: когда Д-димер, как один единственный показатель гемостаза, начинают лечить. И лечить всё более возрастающими дозами препаратов гепарина ряда.

Так что иногда возникают такие ситуации (и  мы их видим), когда дозы препаратов гепаринового ряда настолько велики, что фактически мы получаем состояние, опасное по кровотечению. И вот об этом всегда нужно помнить и понимать Д-димер в контексте общего состояния гемостаза и целого ряда других клинических показателей, которые так или иначе могут быть связаны с гемостазом.

Прежде, чем нам разбирать, какое значение имеет показатель Д-димер, я хотел бы показать картинку для того, чтобы можно было проиллюстрировать, что происходит в процессе свертывания крови. Итак, посмотрите, пожалуйста: вот существует белок фибриноген. То есть это белок, имеющий короткую цепочку и (как большинство белков) абсолютно растворимый. То есть он не выпадает в осадок, а просто свободно циркулирует в крови. И у этого белка, фибриногена, есть домен D, домен Е и так называемый C-терминал (это связано уже с самой цепочкой ДНК - то, как выстроены аминокислоты). И посмотрите, пожалуйста, процесс свертывания крови достаточно сложен; и возможно, если вы смотрели на различные схемы, показывающие как запускается свертывание крови, вы видели цепочку из различных факторов, которые выстраиваются в достаточно сложную схему: один активирует другой, они могут взаимодействовать друг с другом, образовывать цепочки обратных связей…

Но, если посмотреть что в происходит в итоге всей цепочки активации каскада свертывания крови внутри плазмы человека, то есть внутри крови, то вся эта цепочка заканчивается образованием фермента тромбина.
То есть тромбин - это фермент, белок, который является катализатором химической реакции. Сутью этой химической реакции является полимеризация фибриногена. Вот посмотрите, пожалуйста: были маленькие молекулы фибриногена, которые свободно циркулировали в крови. И вдруг запустилась активация свертывания крови, и в результате этого появился фермент тромбин. И вот из этих маленьких молекул фибриногена образуются длинные цепочки, то есть образуется полимер.  Как из глюкозы образуется крахмал, так же из этих отдельных кирпичиков молекул фибриногена образуются длинные нити белка фибрина, который является основой кровяного сгустка.

То есть, когда у нас возникает кровотечение, для того чтобы организм не истек кровью существует вот этот механизм образования кровяного сгустка: закрыть кровоточащую поверхность, прекратить кровотечение. И основой этого кровяного сгустка в итоге всех этих сложных реакций, которые происходят в организме, является образование белка фибрина. Это длинный белок, образующий нити; эти нити  сворачиваются в сложные клубки, которые как сетка ловят эритроциты и другие клетки крови, но в основном, конечно, эритроциты – так как это основная клетка, циркулирующая в крови. Образуется такой объемный сгусток, который закупоривает просвет кровоточащих капилляров, и кровотечение останавливается. Всё: фибрин закрыл кровотечение, то есть оно остановилось! А что происходит дальше?

Практически одновременно с этим процессом идет процесс фибринолиза, то есть, когда острая ситуация прошла, когда рана закрылась, когда организм защитил себя от кровопотери - сразу начинаются процессы регенерации. Тот орган, в котором было повреждение, начинает восстанавливать свое кровоснабжение, потому что оно необходимо. Восстанавливается стенка сосудов, появляются новые капилляры, всё идет заново… Что же делается с этим фибрином, который теперь уже не нужен?

И вот этот фибрин начинает разрушаться. Это осуществляется уже другой системой, которая называется фибринолитической. Там основной фермент - плазмин, который начинает разрезать вот эти  длинные молекулы образовавшегося  фибрина на мелкие фрагменты, которые уже дальше уходят в кровоток, и дальше утилизируется  внутри организма. И вот этими фрагментами и является Д-димер.

Почему Д?  «Д» - домен, и «димер» - потому что внутри вот этой молекулы Д-димера существует 2 фрагмента бывших молекул фибриногена. На этой нижней части картинки показано, что в итоге получаются вот такие коротенькие молекулы, которые представляют из себя 2 связанных друг с другом обломка молекулы фибриногена. То есть Д-димер появляется в крови тогда, когда в ней образуется кровяной сгусток.
То есть мы не можем замерить фибрин внутри крови, потому что фибрин выпадает в осадок там, где образуется сгусток. Но зная, что параллельно с процессом тромбообразования сразу же запускается процесс растворения кровяного сгустка, который будет сопровождаться повышением концентрации молекул Д-димера, по вот этой всей динамике основных показателей (которые мы можем посмотреть, просто взяв у человека анализ крови), мы и можем примерно оценить то, что внутри организма происходит процесс тромбообразования.

И Д-димер во время беременности физиологически растет потому, что когда устанавливается плацентарное кровообращение, со стороны материнского организма нет капиллярного звена в этой зоне. То есть в любой точке организма, кроме беременной матки,
артерии, которые идут от сердца и несут кровь, обогащенную кислородом, разделяются на всё более мелкие веточки. И в конце они разделяются на совсем тоненькие веточки артерий – артериолы. А они разделяются на капиллярную сеть (капиллярная - значит волоскообразная), то есть на очень тонкие сосудики, через которые протискиваются по одному эритроциты (клетки красной крови), отдают в ткани кислород, забирают углекислый газ. Дойдя до лёгких, эти эритроциты отдают свой углекислый газ, получают кислород, и таким образом все ткани, которые кровоснабжаются, постоянно получают достаточное количество кислорода.
После того, как эритроциты прошли через капилляры, они собираются в мелкие венозные веточки – венулы, которые объединяются в вены, и таким образом кровь доставляется по венозной системе в сердце. Из сердца идёт в легкие, обогащается кислородом, и так обеспечивается постоянный обмен газов внутри организма.

Много великих людей (все знают Гарвея и других) занимались изучением циркуляции крови, и доказали непрерывность сосудистой стенки. То есть нет такого, что кровь куда-то изливается, потом собирается. Нигде, кроме как в беременной матке плацентарных млекопитающих! Потому что когда образуется плацента, бластоциста, этот маленький человечек, который образовался внутри организма женщины из соединения яйцеклетки и сперматозоида, на этапе примерно в 200 клеток внедряется в слизистую оболочку матки. У него идет своя ферментная протеолитическая активность: вначале он просто растворяет поверхностный эпителий слизистой оболочки матки, и внедряется внутрь. А дальше ему нужно питаться, и поэтому он растворяет стенку капиллярных сосудов. Капиллярное звено исчезает, и вот то, из чего формируется плацента, начинает омываться материнской кровью. Этот маленький человечек начинает питаться из этой крови, то есть начинает из материнской крови получать питательные вещества, кислород, отдавать туда продукты своего обмена и углекислый газ. То есть он растворил стенки, и практически свободно омывается материнской кровью. Со стороны материнского организма в плаценте нет никакого капиллярного звена. Веточки маточных артерий накачивают кровь в так называемое межворсинчатое пространство, и дальше кровь собирается в вены. Таким образом осуществляется питание плода.

Это уникальная ситуация, что нет капиллярного кровообращения. Получается, что кровь смешанная: то есть венозная и артериальная кровь частично смешиваются на уровне  этого артериовенозного шунта, который представляет по сути своей маточное кровообращение во время беременности. То есть образуется завихрение крови, идет контакт двух организмов, и он приводит к тому, что на уровне плаценты в течение беременности постоянно происходит процесс отложения фибрина.

И это было известно достаточно давно: уже весь XIX век анатомы, великие классики, занимались изучением всех этих вещей. Я хотел бы назвать имя Йозефа Гиртля (нем. Josef Hyrtl), который много занимался проблемой фибрина в плаценте (этот слой был достаточно давно обнаружен). Потом в конце XIX века наша соотечественница Раиса Нитабух, которая училась в Швейцарии, посвятила этому свою диссертацию; поэтому в литературе этот слой фибрина на уровне плаценты иногда называется нитабуховским слоем.

То есть в процессе нормальной физиологической беременности на уровне плаценты всегда откладывается определенное количество фибрина, и это связано с целым рядом физиологических особенностей беременности. И поскольку этот фибрин напрямую контактирует с материнской кровью, то в ней  тут же запускается реакция по растворению этого сгустка, и соответственно, в материнской крови появляется продукт разложения сгустка -  это Д-димер.

И если взять ситуацию в чистом виде: вот здоровая  беременная женщина пришла, сдала анализ на Д-димер, и врачи акушеры-гинекологи, которые получили вот это высокое значение Д-димера, не могут исключить, что повышение Д-димера связано с тем, что на уровне плаценты откладывается большее количество фибрина. То есть чем больше фибрина, тем активнее работает плазмин, растворяющий этот фибрин, тем больше будет концентрация Д-димера внутри женского организма. Это то, чего опасается акушер-гинеколог.

А что может быть на самом деле? На самом деле это абсолютно неспецифический показатель, то есть в любом месте, где образовался кровяной сгусток, будет образовываться фибрин; этот фибрин тут же начинает растворяться фибринолитической системой, и это будет отражаться в виде Д-димера. Поэтому иногда бывает так, что это абсолютно ложная тревога.

Например, пациентка пошла к стоматологу… Есть французская пословица: «Одна беременность - один зуб», если пациентка недостаточно хорошо следила за своими зубами до беременности, то во время беременности повышается вероятность каких-то проблем. Вот пошла пациентка к врачу-стоматологу в конце первого триместра, стоматолог говорит ей: «Лечить больше ничего невозможно, потому что всё разрушено: нужно зуб удалять. Кончится беременность, поставим вам имплант, и всё будет у вас хорошо. Но этот зуб будет создавать очаг инфекции, его надо убрать.» Удаляют зуб, и пусть это малая операция, но достаточно кровавая. И на месте удаленного зуба образуется сгусток. Что будет с Д-димером? Д-димер будет очень высокий! При этом никаких проблем с плацентарным кровообращением у пациентки не будет.

Еще одна жизненная ситуация. Мы всегда стараемся брать на работу в процедурный кабинет медсестер, которые очень хорошо умеют колоть вену, и без проблем получать кровь. Но иногда даже в опытных руках или при каком-то стечении обстоятельств (тонкая стенка вен, низкое артериальное давление у пациентки) начинают колоть вену для того, чтобы взять кровь - не сразу попадают, и дальше образуется синяк.  И вот этот синяк - ничто иное как кровь, излившаяся в подкожное пространство, и сами понимаете, там образуется фибрин, он начинает растворяться, и в результате этого возникает повышение Д-димера.  Создает ли это какие-то проблемы для беременности? Не создает.

Дальше, ситуация, которая связана уже с самим лечением. Когда мы назначаем в нашем центре лечение препаратами гепарина, мы всегда выдаем пациентке специальную такую книжечку «Инструкция как колоть гепарин». И не важно что вы колите: гепарин, клексан, фрагмин - любые препараты гепаринового ряда - нужно соблюдать определенные правила. То есть минимум каких-либо манипуляций с тканью: нельзя сжимать щипком и делать складку куда вы колите, нельзя вращать или менять направление иглы, нужно использовать специальную ротацию точек куда вы колите, для того чтобы не образовывалось синяков на месте укола.
Если пациентку не предупредили, не обучили тому, как нужно колоть, то в месте укола, например, клексана или фраксипарина могут образовываться сгустки. Если вообще не соблюдается техника уколов в живот или в другие места, то тогда весь живот может превратиться в общий синяк. И он будет давать совершенно огромные  цифры Д-димера, которые будут лечить повышением доз гепарина.  Это довольно-таки частая ситуация.

Несколько недель назад ко мне на прием приходила пациентка из другого центра с похожей ситуацией  - повышение уровня Д-димера при других абсолютно нормальных показателях гемостазиограммы. Я смотрю на живот. То есть первое, что надо сделать, когда придет пациентка с повышенным Д-димером, нужно её осмотреть: нет ли синяков на руках, собрать анамнез.  Я специально привел в пример удаление зуба, но могут быть и другие хирургические операции. То есть любые ситуации с кровопотерей будут сопровождаться повышением Д-димера.

На ранних сроках беременности иногда бывают кровянистые выделения, которые не связаны с начинающимся выкидышем, просто немного кровит слизистая оболочка матки, при этом связь не нарушается. И тоже будет повышаться Д-димер, потому что образуется кровяной сгусток, который рассасывается, и там есть фибрин.
И вот эта конкретная пациентка (она была уже во второй половине беременности) - я смотрю: весь живот сплошной синяк! Я спрашиваю:
- А как вы колите?
- А я не колю, колет муж, - отвечает пациентка.
- А что он делает?
- Вы знаете, мы очень боимся, что игла шприца может повредить матку, и поэтому муж берет складку, зажимает, поднимает ее как можно выше, и колет в эту складку…
То есть грубейшее нарушение техники укола! Пациентку не обучили тому, как нужно колоть препарат гепаринового ряда, и получается идет грубое, очень жесткое манипулирование с капиллярами, образуется синяк. И из-за того, что живот превратился в один огромный синяк, безусловно, будет повышен Д-димер, и показатель может стать абсолютно неинформативным.

Если ничего этого нет, тогда по уровню Д-димера мы можем судить, что у пациентки существует ситуация, которая характеризуется более высоким, более активным процессом отложения фибрина на уровне плаценты. И тогда, безусловно, это должно тревожить врача.

На разных сроках беременности мы это всё интерпретируем по-разному. Если речь идет о первой половине беременности, и если мы предполагаем, что Д-димер отражает избыточный процесс тромбообразования в организме, то может назначаться определенная терапия, которая направлена на снижение активности факторов свертывания крови. Причем это необязательно низкомолекулярный гепарин. Это может быть и низкодозированные аспирин, или комбинация низкодозированного аспирина и препаратов гепаринового ряда, потому что мы просто тормозим процесс тромбообразования.
Вопрос заключается в том, на каком этапе мы это тормозим. Низкодозированный аспирин тормозит его на самом раннем этапе, то есть на этапе рекрутирования тромбоцитов, а гепарин работает уже когда запустилась цепочка активации свертывания крови. Поэтому, что назначать, как назначать, какие дозировки - это уже решает врач в зависимости от той ситуации, которая происходит в организме. И смысл назначения этой терапии заключается в том, чтобы приостановить ускоренное старение плаценты.

Потому что плацента - это орган провизорный, то есть это временный орган ребенка, который позволяет ему выжить на протяжении 9 месяцев, которые он существует внутриутробно.
Поэтому те процессы, которые у взрослого человека протекают десятилетиями, например, формирование атеросклеротических бляшек и различных других отклонений внутри сосудистой стенки, в плаценте идут на протяжении вот этих нескольких недель, потому что этот временный орган существует в достаточно агрессивном окружении; он существует в чужом, в данном случае материнском, организме. Он  - это как наружная капсула космического аппарата: существует временно.

И вот процесс отложения фибрина на уровне плаценты приводит к тому, что с течением беременности какое-то количество ворсинок постоянно может исключаться из процессах газообмена. Общая площадь вот этой диализной мембраны может уменьшаться, и для того чтобы затормозить этот процесс, мы назначаем вот эту терапию препаратами гепаринового ряда.
Это очень низкодозированные препараты, это не лечение – это профилактика того, чтобы к концу второго – началу третьего триместра беременности мы не получили ситуацию, когда ребёнок недополучает необходимых питательных веществ через плаценту из-за того, что она старела более ускоренным образом.
Вы знаете, что врачи ультразвуковой диагностики пишут степени зрелости плаценты, соответствует или не соответствует сроку беременности. Вот как раз процесс отложения фибрина может быть таким процессом, который может этот процесс немного  тормозить.

Но что нужно при этом отметить: когда мы назначаем лечение препаратами низкодозированного аспина, гепарина или комбинации этих препаратов, всегда нужно помнить, что нельзя ориентироваться на цифры Д-димера. Мы должны учитывать, понимать динамику этих цифр, для того чтобы принимать решения о том, продолжать терапию или остановить её на каком-то этапе. Мы должны понимать, что сам процесс рассасывания сгустка фибрина - это процесс растянутый по времени. Поэтому сам Д-димер является очень инертным показателем. И если мы будем ориентироваться целиком на Д-димер, то мы можем легко передозировать эти все препараты, и вызвать повышение риска кровотечений, чего никак нельзя допускать.  Поэтому, конечно, как один из показателей мы должны его учитывать, но в контексте.

Отдельным случаем является 3 триместр беременности, когда мы начинаем задумываться напрямую не о сохранении беременности, не о том, как идет плацентарная функция (хотя об этом никогда не забываем), мы начинаем думать уже по поводу того, что будет в родах, и какие могут быть проблемы.
На последних сроках беременности нас интересует так называемый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) или коагулопатии потребления. Этот синдром заключается в том, что во время беременности может быть постоянное хроническое избыточное отложение фибрина на уровне плаценты. И печень, которая синтезирует белок фибриноген, может не успевать. И тогда концентрация фибриногена начинает постоянно падать. И если концентрация фибриногена низкая, и она начинает падать, и одновременно идут высокие цифры Д-димера, то это могут быть признаки того, что в организме женщины идет коагулопатия потребления.

И чем это опасно? Опасно тем, что когда в родах женщине потребуется  весь потенциал свертывания крови, его может не хватить. То есть: вот отделяется плацента, что-то пошло не так в третьем периоде родов, и для того чтобы справиться с этой большой кровопотерей, организм запускает процесс тромбообразования (образование фибриногена из фибрина). И представьте себе, что образовался этот  огромный сгусток, израсходовался весь фибриноген, больше фибриногена нет, и кровь перестает свертываться… Вот это уже острый ДВС-синдром, крайне опасное состояние, которое характеризуется очень высоким риском проблем. И вот этого больше всего боятся акушеры-гинекологи. И это видно в третьем триместре беременности по тому, как начинается тенденция к снижению цифры фибриногена. Тогда в этих ситуациях иногда возможно назначение препаратов, направленных на снижение свертываемости крови на более долгий период. Потому что обычно мы всё это прекращаем где-то в 30 с небольшим недель, так как в подавляющем большинстве случаев, если мы сталкиваемся с такими ситуациями (не редчайшими, а вот такими - из  повседневной клинической практики врача акушера-гинеколога), это требуется где-то до начала 30-х недель беременности.

Поэтому никогда нельзя начинать анализировать гемостазиограмму с Д-димера - всегда смотрим на уровень фибриногена. Он должен быть, как правило, начиная уже со второго триместра беременности ближе к 4 или выше 4. И вот эти высокие цифры фибриногена являются для нас достаточно хорошим признаком, потому что это говорит о том, что избыточного расхода фибриногена в крови у пациентки нет.
Второй показатель, который мы должны оценивать -  это международное нормализованное отношение (МНО), которое - если кровь снижает свою свертываемость - начинает повышаться больше единицы. Если кровь, наоборот, более активно свертывается -  начинает опускаться ниже единицы. То есть МНО четко показывает нам, в каком состоянии находится пациентка: изокоагуляции, гиперкоагуляции или гипокоагуляции.  

Также мы должны смотреть при анализе гемостазиограммы на протромбиновый индекс или протромбин по Квику. Здесь, наоборот, чем выше индекс, чем выше протромбин по Квику,  тем более активно свертывается кровь. То есть направление векторов МНО и протромбинового индекса противоположны, хотя показывают примерно одно и то же. Считается, что МНО немного  более точный показатель, по которому мы ориентируемся при значении этой терапии.

Поэтому самое главное, чтобы врач разбирался в том, что он видит по гемостазиограмме. И  внутри гемостазиограммы вычленял бы наиболее значимые моменты для того, чтобы правильным образом назначить лечение. Мы всегда должны помнить главный принцип Гиппократа:  primum non nocere «прежде всего — не навреди».
У современного врача, в том числе врача акушера-гинеколога, существуют достаточно мощные пути воздействия на ситуацию, но как и любое оружие, как любой инструмент в  руках профессионала, здесь всё должно быть очень точно настроено. И если нужно -  назначаем, если не нужно -  не назначаем. Если назначаем, то точно выбирая минимальную дозировку того, что мы назначаем, и понимаем по каким параметрам мы отслеживаем эти показатели.

Вот мы и посвятили тему Д-димеру. И почему Д-димер растет во время беременности? Потому что просто увеличивается площадь плаценты, и увеличивается количество фибрина, которое откладывается на уровне плаценты. Поэтому вне беременности цифры Д-димера будут более низкие; в первом триместре беременности они уже будут выше, чем вне беременности, во втором триместре еще выше, а третьем триместре самые высокие. Поэтому, в общем-то, это всё связано с диалектикой вот этого процесса.

В нашем центре осуществляется ведение беременности при тромбофилии. Преимуществом наших клиник является наличие собственной лаборатории, где Вы можете сдать все необходимые анализы до и во время беременности:

Д-димер, Протромбиновое время, МНО, протромбин по Квику, Гемостазиограмма, а также расширенное обследование

Записаться на консультацию в ЦИР

Гемостаз при беременности - норма, причины нарушений

Нормальная беременность сопровождается множеством изменений, направленных на обеспечение роста плода. Перемены происходят и в системе гемостаза, при этом любые отклонения от нормы могут быть чреваты серьезными осложнениями как для матери, так и для ребенка.

Изменения гемостаза при беременности

Перемены в системе гемостаза у беременных женщин в первую очередь связаны с появлением нового круга кровообращения — маточно-плацентарного, необходимого для полноценного обеспечения плода кислородом и питательными веществами.

Изменения уровня тромбоцитов

В большинстве случаев содержание в крови тромбоцитов остается неизменным, однако примерно у 10% женщин¹ концентрация этих клеток снижается — развивается тромбоцитопения. Обычно она связана с тремя состояниями²:

• Гипертонические расстройства, например, преэклампсия
• Гестационная тромбоцитопения, вызванная увеличением общего объема крови
• Идиопатическая (то есть развившаяся по невыясненным причинам) тромбоцитопеническая пурпура.

Изменения свертывающей системы крови

В период беременности происходят существенные изменения в системе гемостаза, направленные на усиление суммарной активности факторов свертывания крови³. Это обусловлено тем, что в стенках сосудов, обеспечивающих плацентарный кровоток и, следовательно, жизнедеятельность плода, нет слоя, который позволяет предотвратить свертывание крови внутри сосудов. На тканях плаценты регулярно скапливаются нити фибрина. Чтобы они не нарушали кровоток, необходимо постоянно их растворять, а для этого фибринолитическая система крови должна быть гораздо более активна, чем до зачатия. Именно поэтому показатели, отражающие уровень коагуляции и фибринолиза у здоровых женщин, которые ждут ребенка, повышены.

С увеличением коагуляционного потенциала и связано значительное повышение уровня почти всех факторов свертывания крови, кроме факторов XI и XIII. Кроме того, увеличивается и концентрация в плазме фибриногена.

Изменения в показателях гемостаза у беременных женщин, общая картина¹:

• Уровень плазменного фибриногена в конце беременности может быть выше нормы
• Содержание фактора VII может увеличиваться в несколько раз
• Уровень фактора фон Виллибранда и фактора VIII повышается в поздние сроки, когда активность коагуляционной системы увеличивается более чем вдвое по сравнению с небеременным состоянием
• Уровень фактора IX увеличивается незначительно
• Уровень фактора XI незначительно снижается
• Содержание фактора XIII после первоначального увеличения постепенно снижается, достигая половины нормального значения для небеременных женщин
• Уровень факторов II и V существенно не изменяется
• Антитромбин часто остается на прежнем уровне
• Активность протеина С, предположительно, не изменяется
• Антигены протеина С имеют тенденцию к увеличению во втором триместре, тем не менее они остаются в пределах нормы
• Общий и свободный протеин S снижается с увеличением срока гестации.
• Фибринолитическая активность при беременности снижается, оставаясь низкой в родах ив послеродовый период.

Из важных изменений, происходящих в системе гемостаза у здоровых женщин, необходимо отметить рост концентрации D-димера по мере увеличения сроков беременности.

Таким образом, при беременности наблюдаются физиологические изменения системы гемостаза в сторону гиперкоагуляци.

Какие лабораторные параметры позволяют оценить систему гемостаза при беременности?

Большинство специалистов сходится во мнении, что оценку гемостаза обязательно проводить на разных сроках беременности, начиная с момента первичного обследования.

Для оценки гемостаза исследуется уровень нескольких показателей, каждый из которых играет важное значение в функционировании системы свертывания крови.

Минимальное обследование гемостаза включает в себя определение следующих параметров:

1. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время. В некоторых лабораториях этот показатель называют АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время). АЧТВ — это время, необходимое для сворачивания плазмы крови после добавления к ней кальция, фосфолипидов и каолина.

   Укорочение АЧТВ говорит об ускорении свертывания и увеличении вероятности развития ДВС-синдрома, а также о возможном наличии антифосфолипидного синдрома или недостаточности факторов свертывания.

   Удлинение АЧТВ характерно для недостаточной коагуляционной способности крови и риске кровотечений во время родов или в послеродовой период.

2. Протромбиновое время — показатель гемостаза, показывающий, сколько времени нужно для свертывания плазмы крови при добавлении к ней кальция и тканевого фактора. Отражает внешний путь свертывания.

   Укорочение протромбинового времени характерно для ДВС-синдрома.

   Удлинение может говорить об увеличении вероятности послеродового кровотечения вследствие дефицита ряда факторов свертывания, заболеваний печени, недостаточности витамина К и некоторых других состояний и заболеваний.

   В различных лабораториях протромбиновое время может быть представлено тремя способами:

   1. Протромбиновый индекс, представляющий собой отношение данного результата протромбинового времени к результату нормальной плазмы крови.
   2. Протромбин по Квику, который отражает уровень различных факторов свертывания в процентах.
   3. МНО, или INR — международное нормализованное отношение, показатель, отражающий сравнение свертывания крови исследуемого образца со свертыванием стандартизированной крови в норме.

3. Фибриноген — белок, из которого образуется фибрин, участвующий в формировании красного тромба.

   Снижение содержания этого белка наблюдается при ДВС-синдроме, патологии печени.

   Повышение уровня фибриногена во время беременности — вариант нормы. Также следует определять количество тромбоцитов в крови для исключения тромбоцитопатий.

4. D-димер — это продукт распада фибрина, небольшой фрагмент белка, присутствующий в крови после разрушения тромба. То есть его повышение говорит об активном процессе тромбообразования. В то же время этот показатель физиологически повышается при беременности.

   Однако для того, чтобы подтвердить, что у пациента развился тромбоз, только измерения уровня D-димера недостаточно. Для подтверждения диагноза следует провести дополнительные инструментальные методы исследования (ультразвуковое дуплексное ангиосканирование, КТангиография) и оценить наличие клинических признаков заболевания.

   При подозрении на наличие антифосфолипидного синдрома (АФС) врачи могут определять наличие волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител и антител к β2-гликопротеину ¹.

   Также в некоторых случаях врачи могут предполагать наличие наследственной тромбофилии (генетически обусловленной способности организма к формированию тромбов). С более подробной информацией о наследственных тромбофилиях вы можете ознакомиться в соответствующем разделе.

Список литературы

1. Prisco D., Ciuti G., Falciani M. Hemostatic changes in normal pregnancy // Hematol. Meet.Reports (formerly Haematol. Reports). 2009;1(10):1-5.
2. Katz D., Beilin Y. Disorders of coagulation in pregnancy // Br. J. Anaesth. / ed. Hemmings H.C.Oxford University Press. 2015;115(suppl 2):ii75-ii88.
3. Иванов А.В. Нарушение системы гемостаза при беременности: клинико-диагностическиеаспекты // Лабораторная медицина - 2014. - Т. 4. - № 11. - С. 60–63.

SARU.ENO.19.03.0436

Д-димер: что это и как с этим бороться?

Эта статья написана по материалам лекции и статьи флеболога Евгения Илюхина, оригинал статьи можно найти по ссылке.

Эта статья посвящена сложной теме, однако актуальность ее растет, как и уровень паники вокруг высоких значений Д-димера во время беременности. Итак, попробуем разобраться:

• что такое Д-димер,
• каковы его нормальные значения во время беременности,
• кому нужно обследоваться на него,
• в каких ситуациях требуется лечение.

Что такое Д-димер?

Точнее, Д-димеры.

Д-димеры – это фрагменты расщепляющегося фибрина, который, в свою очередь, является основой для формирования тромбов. В свертывающей системе крови постоянно происходит формирование и расщепление нитей фибрина, и возрастание уровня Д-димера косвенно говорит о потенциально нарастающей возможности тромбообразования (по крайней мере, так трактуется повышение уровня Д-димера при назначении терапии во время беременности). Во время беременности уровень Д-димера в крови повышается, и конечно, всех волнует вопрос, какое повышение можно считать нормальным, а когда пора начинать бить тревогу и предпринимать активные действия?

Почему все так боятся «склонности к  тромбообразованию» во время беременности?

Страх связан с возрастающим риском венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в принципе во время беременности и в послеродовом периоде, в контексте которых и рассматривается Д-димер. Тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочных артерий (общее название — ВТЭО) при беременности – не страшилка, а вполне реальные серьезные патологии, которые могут приводить к самым тяжелым последствиям, в том числе, летальному исходу у беременной/недавно родившей женщины. ВТЭО встречается с частотой 1,9 случаев на 1000 беременностей!  Специалисты знают, что послеродовый период опаснее, чем период беременности в плане развития ВТЭО.

Осталось только разобраться, можно ли ставить знак равенства между нарастающим уровнем (и каким именно) Д-димера и риском ВТЭО.

Единицы измерения уровня Д-димера

Говоря о Д-димере, мы говорим о его концентрации, вернее об их концентрации (Д-димеров). То есть вес Д-димеров в определенном объеме. Соответственно, это могут быть любые единицы веса и любые единицы объема. И любые их «комбинации». Обычно вес обозначают в нг, мг, мкг. Объем: в мл или л. Соответственно, можно увидеть такую запись:

300 нг/мл = 300 мкг/л = 0,3 мкг/мл = 3,0 мг/л

Существуют также «Д-димер единицы», DDU и «Фибриноген – эквивалентных единиц», FEU. Разница проста, масса 1 FEU = ½ DDU. Так что 600 нгFEU/мл = 300 нгDDU/мл.

Итого из множества вариантов единиц измерения имеем следующие соответствия:

300 нг/мл = 300 мкг/л = 3.0 мг/л = 0,3 мкг/мл = 600 нг FEU/ мл = 600 мкг FEU/л = 0,6 мкг FEU/мл

Как видите, вариантов единиц измерения множество, поэтому сравнивать результаты, полученные в разное время в разных лабораториях, надо очень аккуратно.

С определением уровня Д-димера есть и еще один узкий момент: разные тесты обладают разной чувствительностью и воспроизводимостью.

А это значит, что измерив уровень Д-димера (в одинаковых единицах!) разными приборами у одних и тех же пациенток, мы получим разные значения с очень большим разбросом! То есть доверять полученным значениям мы можем только с очень большим допущением.

Каковы нормальные значения уровня Д-димера во время беременности

Есть ли нормы уровня Д-димера для беременных?

Если поискать в интернете, можно найти огромное количество ресурсов с табличками норм по триместрам. Особенное доверие вызывает факт, что такие таблички есть на сайтах крупных лабораторных сетей. Проблема только в  том, что даже у крупных лабораторий нормы для Д-димера во время беременности отличаются в 2 раза (в одних единицах измерения!). Кому верить? Посмотрим, что об этом говорится в крупных международных исследованиях.

Оказывается, что ни о каких референсных значениях уровня Д-димера речи быть не может.

Основные причины для этого следующие:

1) Разные тесты дают колоссальный разброс значений. В разных тестах в первом триместре значения Д-димера различаются в 2 раза, а на 36 неделе – в 5 раз!

2) Цифры концентрации Д-димеров при нормально протекающей беременности могут существенно превышать псевдонормы, которыми пестрит интернет и которые приводятся во вполне официальных бланках лабораторий (например, в исследованиях показаны нормальные значения 4.6 мкг FEU /мл, в то время как в одной из самых крупных российских лабораторных сетей верхней границей для 3 триместра названо значение 1.23 мкг FEU /мл).

Итак, вроде бы очевидно, что:

1. нет референса для Д-димера,
2. тесты неточны,
3. повышаться во время беременности он может, причем до очень больших значений.

Можно ли «сбить» Д-димер во время беременности?

Ни для кого не секрет, что часто врачи предлагают перестраховаться (и это касается далеко не только Д-димера). Так как мы не знаем, какие именно показатели Д-димера «опасны», при существенном его повышении часто предлагается «сбивать» его уровень путем назначения низкомолекулярных гепаринов (Фраксипарин, Клексан, и т.д.).

Давайте разберемся, можно ли «сбить» Д-димер?

Оказывается, до родов ни профилактические, ни даже лечебные дозы гепаринов не оказывают существенного влияния на уровень Д-димера.

Учитывая все вышесказанное, сложно представить, откуда берутся хитрые назначения гепаринов в самых причудливых дозах курсами по несколько дней – недель «под контролем Д-димера»!

Что говорят отечественные и международные рекомендации?

Перейдем к гайдлайнам (рекомендациям). Сначала посмотрим на место Д-димеров в гайдах по применению репродуктивных технологий, а потом – в разделах разных гайдлайнов по беременности и ВТЭО.

Рекомендовано ли определять уровень Д-димера и назначать какое-либо лечение при его повышении в основных документах по репродуктивным технологиям (ЭКО и др.)?

1. 2007. Российская ассоциация репродукции человека. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) (рекомендации для врачей).

Нет упоминаний о Д-димере и гепаринах.

2. 2012 г. ACCP 9th edition.

Нет упоминаний  Д-димера.

• Не рекомендуется рутинная профилактика ВТЭО
• При синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ) средней и тяжелой степени предлагается проводить профилактику ВТЭО низкомолекулрными гепаринами в течение 3 мес после разрешения СГЯ  (Никакого контроля Д-димера!)

3. 2014. Российские клинические рекомендации «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений  в акушерстве и гинекологии» (утв. Президентом Российского общества акушеров-гинекологов 15 мая 2014 г.)

Нет упоминаний  Д-димера.

Справедливости ради, стоит привести цитаты из еще одного документа, который идет вразрез со всеми имеющимися отечественными и зарубежными рекомендациями. Отдельно отмечу, что ни одно положение  в этом документе не подтверждено ссылками на исследования/обоснованиями и т.д. И даже в общем списке литературы к этому документу нет ни одного исследования, прямо или косвенно касающегося Д-димера!

4. 2015. Диагностика, лечение и профилактика синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Клинические рекомендации.

«Основой профилактики тромботических осложнений при СГЯ является устранение гемоконцентрации. Антитромботическая терапия показана при появлении лабораторных признаков гиперкоагуляции. Показанием для назначения низкомолекулярных гепаринов является повышение концентрации D-димера в плазме крови…»

«Правила наблюдения при СГЯ. Исследование ПТИ, MHO и АЧТВ не дает информации для оценки риска тромботических осложнений. Наиболее информативны уровень Д-димера, AT III, фибриногена.»

«При манифестации СГЯ и подборе эффективной лечебной дозы гемостазиологический мониторинг осуществляют не менее двух раз в неделю, при регрессе симптомов — 1 раз в неделю или в 10 дней. Длительность терапии низкомолекулярными гепаринами определяется нормализацией уровня D-димера и при беременности может превышать 30 дней.»

«Показано динамическое наблюдение во время беременности. Контроль тромбинемии по данным коагулограммы. Назначение низкомолекулярных гепаринов прекращают при достижении нормативных значений Д-димера».

К счастью, на сегодняшний день эти рекомендации на сайте Минздрава отсутствуют.

Д-димер в рекомендациях по ВТЭО.

Ну а теперь блиц по месту Д-димера не только в разделах по репродуктивным технологиям, а вообще в различных крупных рекомендациях, касающихся вопросов профилактики ВТЭО при беременности.

1. 2012 г. ACCP 9th edition.

Нет упоминаний Д-димера.

2. 2012. American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Evaluation of Suspected Pulmonary Embolism in Pregnancy.

Эти рекомендации выбиваются из общего ряда. Дело в том, что они предлагают не смотреть не только на повышенный уровень Д-димера, но считают (в отличие от других), что низкий Д-димер (в пределах референса для небеременных) во время беременности не исключает наличие тромбоза.

3. 2014. ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism.

Данные о применимости Д-димера при беременности противоречивы, говорят авторы. И предлагают иметь его в виду в некоторых случаях, когда хочется при диагностике подозреваемых ВТЭО избежать лучевой нагрузки. Вспомогательное малозначимое средство с низким уровнем доказательности.

4. 2015. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium от RCOG. (The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) Green-top Guideline No. 37a).

 Нет упоминаний Д-димера.

5. 2016. Diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism position paper of the Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH)

Наверное, самые взвешенные из рекомендаций. Резюме авторов:

• Доступные тесты делятся на умеренно и высоко чувствительные. Результат тестирования существенно зависит от используемого теста.
• Нет «доказанных» повышенных пороговых значений Д-димера для разных сроков беременности.
• Применение пороговых значений для небеременных позволяет исключить клинически значимые ВТЭО при беременности.

6. 2017. Кафедра репродуктивного здоровья женщин СЗГМУ им. И.И. Мечникова, СПб. Междисциплинарный экспертный совет. Рекомендации (протокол) «Ведение беременных женщин с риском тромбозов и осложнений беременности на фоне активации нарушений системы гемостаза»

• В целом соответствуют RCOG 2015
• Д-димер упоминается 1 раз

Резюме авторов: «Анамнестические данные, включающие акушерскую, соматическую и семейную историю женщины, являются ведущими в оценке риска акушерских осложнений … …по сравнению со скрининговыми тестами коагулограммы, включая определение концентрации D-димеров».

Надеюсь, все вышесказанное достаточно убедительно, чтобы не оценивать риск ВТЭО и не назначать гепарины во время беременности, исходя из значений Д-димера.

Как оценить риски ВТЭО во время беременности и послеродового периода?

К счастью, для этого имеются удобные алгоритмы:

Оценка риска и тактика профилактики ВТЭО в период беременности:

Любой эпизод ВТЭО в прошлом, кроме одиночного, спровоцированного большим хирургическим вмешательством	требуется дородовая профилактика
Госпитализация Тромбофилия высокого риска без ВТЭО (дефицит антитромбина III, протеинов C, S, сочетание или гомозиготность полиморфизмов F2 и F5)  Тяжелая сопутствующая патология (рак, сердечная патология, диабет 1 типа с нефропатией, и т.д.) Требуется хирургическое вмешательство (например, аппендэктомия) Синдром гиперстимуляции яичников (первый триместр беременности после ЭКО)	рассмотреть необходимость дородовой профилактики
Ожирение (ИМТ>30) Возраст > 35 лет Множественные роды (3 и более) Курение Варикоз Преэклампсия Иммобилизация Отягощенный семейный анамнез по ВТЭО Тромбофилия низкого риска (гетерозиготы по F2, F5) Многоплодная беременность	4 фактора и более = высокий риск (тромбопрофилактика с первого триместра) 3 фактора = средний риск (тромбопрофилактика с 28 недели) менее 3 факторов = низкий риск (рекомендован подвижный образ жизни, достаточное поступление жидкости)

Оценка риска и тактика профилактики ВТЭО в послеродовом периоде:

Любой эпизод ВТЭО в прошлом Применение гепаринов до родов по любой причине Тромбофилия высокого риска Тромбофилия низкого риска + семейный анамнез по ВТЭО	требуется послеродовая профилактика
Кесарево сечение ИМТ > 40 Повторная госпитализация в послеродовом периоде Хирургическое вмешательство после родов (кроме ушивания разрывов/разрезов промежности) Тяжелая сопутствующая патология (рак, сердечная патология, диабет 1 типа с нефропатией, и т.д.)	требуется послеродовая профилактика не менее 10 дней
Ожирение (ИМТ>30) Возраст > 35 лет Множественные роды (3 и более) Курение Варикоз Преэклампсия Иммобилизация Отягощенный семейный анамнез по ВТЭО Тромбофилия низкого риска (гетерозиготы по F2, F5) Многоплодная беременность Экстренное кесарево сечение Текущая системная инфекция Преждевременные роды Мертворождение Оперативное родоразрешение (щипцы, вакуум) Длительные роды (>24 часов) Послеродовое кровотечение	2 фактора и более = средний риск (требуется послеродовая профилактика не менее 10 дней) менее 2 факторов = низкий риск (рекомендован ранняя мобилизация, достаточное поступление жидкости)

Как видите, для принятия решения о необходимости тромбопрофилактики (назначения гепаринов во время беременности и в послеродовом периоде) не имеет значения уровень Д-димера в крови.

Конкретные препараты и дозировки назначаются только лечащим врачом!

Резюме – основные положения по Д-димеру во время беременности и в послеродовом периоде:

1. В период беременности концентрация Д-димеров растет.
2. Норм или обоснованных референсных значений для концентрации Д-димеров в разные сроки беременности на сегодняшний день не существует.
3. Высокие значения Д-димера не говорят о повышенном риске развития ВТЭО.
4. Применение профилактических и лечебных доз низкомолекулярных гепаринов не влияет на уровень Д-димеров.
5. Риски развития ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде оцениваются не по текущим показателям системы гемостаза (в том числе, Д-димеру), а преимущественно по анамнестическим данным.

Примечание. Сейчас появилась и обсуждается информация, которая может привести к признанию целесообразным рутинного скрининга на некоторые тромбофилии.

6. Медикаментозная профилактика ВТЭО курсами в зависимости от показателей гемостаза — бессмысленная и потенциально опасная практика.

Источники

1. Эта статья написана по материалам лекции и статьи флеболога Евгения Илюхина, оригинал статьи можно найти по ссылке
2. Heit J. a, Kobbervig C.E., James A.H., Petterson T.M., Bailey K.R., Melton L.J. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 143, № 10. P. 697–706.
3. Силина Н., Головина О., Смирнова О., Николаева А., Папаян А. Сопоставление результатов определения уровня d-димера различными методами у женщин с нормально протекающей беременностью // Журнал акушерства и женских болезней. 2011. Vol. 6. P. 74–79.
4. Szecsi P.B., Jørgensen M., Klajnbard A., Andersen M.R., Colov N.P., Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy // Thromb Haemost. 2010. Vol. 103, № 4. P. 718–727.
5. Wang M., Lu S., Li S., Shen F. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period on the STA-R evolution coagulation analyzer // Clin Chim Acta. Elsevier B.V., 2013. Vol. 425, № August 2011. P. 176–180.
6. Murphy N., Broadhurst D.I., Khashan A.S., Gilligan O., Kenny L.C., O’Donoghue K. Gestation-specific D-dimer reference ranges: A cross-sectional study // BJOG An Int. J. Obstet. Gynaecol. 2015. Vol. 122, № 3. P. 395–400.
7. Gong J.M., Shen Y., He Y.X. Reference Intervals of Routine Coagulation Assays During the Pregnancy and Puerperium Period // J Clin Lab Anal. 2016. Vol. 30, № 6. P. 912–917.
8. Момот А.П., Молчанова И., Батрак Т., Белозеров Д., Трухина Д., Кудинова И., Максимова Н., Фадеева Н., Сердюк Г., Романов В. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения // Проблемы репродукции. 2015. № 1. P. 89–97.
9. Patel J.P., Patel R.K., Roberts L.N., Marsh M.S., Green B., Davies J.G., Arya R. Changes in thrombin generation and D-dimer concentrations in women injecting enoxaparin during pregnancy and the puerperium // BMC Pregnancy Childbirth. 2014. Vol. 14, № 1. P. 384.
10. Di Nisio M., Porreca E., Di Donato V., Tiboni G. Plasma concentrations of D-dimer and outcome of in vitro fertilization // J Ovarian Res. 2014. Vol. 7, № 1. P. 58.
11. Lian R., Diao L., Xu J., Mo M., Zeng Y. The effect of plasma D-dimer on assisted reproduction technology treatment and outcome // J Reprod Immunol. Elsevier Ireland Ltd, 2017. Vol. 122. P. 44.
12. Linnemann B., Bauersachs R., Rott H., Halimeh S., Zotz R., Gerhardt A., Boddenberg-Pätzold B., Toth B., Scholz U., Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis of pregnancy-associated venous thromboembolism — position paper of the Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). // VASA. 2016. Vol. 45, № 2. P. 87–101.

Похожее

Комментарии в Facebook

Физиологические изменения показателей крови при беременности

Изменение показателей коагулограммы и клинического анализа крови.

Изменения в коагулограмме (№№ 1, 2, 3, 4, 190, 164, 194)* беременной это физиологический процесс, связанный с появлением маточно-плацентарного круга кровообращения. Данный процесс связан с эволюционными, приспособительными реакциями организма беременной женщины. Организм женщины готовиться к затратам во время вынашивания плода и возможной кровопотери во время родов. При физиологическом течении беременности повышается активность прокоагулянтного звена. Уже на 3-м месяце беременности повышается фибриноген (это фактор I (первый) свёртывающей системы плазмы) и достигает максимальных значений накануне родов. Поэтому гинекологи обоснованно рекомендуют контролировать данный показатель во время беременности (1 раз в триместр, при наличии отклонений данных показателей чаще, 1 раз в неделю). В конце III триместра беременности в сыворотке повышается концентрация фибриногена, что может соответствовать усилению процессов внутрисосудистого свёртывания крови в маточно-плацентарном кровотоке.

Одновременно с повышением фибриногена и активности внешнего пути коагуляции повышается и активность внутреннего механизма свёртывания крови, при этом отмечается укорочение АЧТВ. Изменяются во время беременности и другие звенья системы гемостаза, такие как ингибитор свёртывания - антитромбин III, который имеет белковую структуру и обладает способностью ингибировать два и более факторов свёртывания фибринолиза и систему комплимента. По мере развития беременности происходит постепенное снижение активности антитромбина III. У беременных женщин, начиная с ранних сроков беременности, уровень D-димера в крови постепенно повышается. К концу срока беременности значения его могут быть в 3 - 4 раза выше исходного уровня. Волчаночный антикоагулянт не должен вырабатываться в норме у беременной. У беременных могут наблюдаться незначительные изменения общего анализа крови (№5)*. Такие показатели как гемоглобин, гематокрит могут снижаться во второй половине беременности, а лейкоциты повышаться (№119)*.

Изменения биохимических показателей

При беременности снижение общей концентрации белка в плазме крови обусловлено как частичным разведением, в результате задержки жидкости в организме, так и понижением концентрации альбумина (№10)*. Снижение альбумина обусловлено усиленным расходованием его на биосинтетические процессы. Однако нельзя исключить фактор повышения проницаемости сосудов и перераспределение жидкости и белка в межклеточном пространстве, нарушение гемодинамики. Изменение концентрации белков крови обнаруживаются и на протеинограмме. В первый и во второй триместр беременности уменьшается альбумин, что связано с физиологической гиперволемией. В третьем триместре выявляется увеличение альфа-1-глобулиновой фракции (№29)*, альфа-фетопротеина (№ 92)*. Альфа-2-глобулиновая фракция (№29)* может повышаться за счет белков, связанных с беременностью (начинают повышаться с 8-12 недели беременности и достигают максимума в III триместре). Бетта-глобулины (№29)* увеличиваются из-за роста концентрации трансферрина (№50)*. Также в большинстве случаев наблюдается незначительное увеличение уровня гамма-глобулинов (№29)*.

Незначительные изменения С-реактивного белка (№43)*, наблюдаемые чаще в ранние сроки беременности, могут быть реакцией организма на процессы пролиферации (усиленного деления клеток). Изменение объёма циркулирующей крови (ОЦК) и кровоснабжения почек приводит к изменениям азотовыделительной функции почек. Происходит задержка и накопление азотистых веществ, при этом количество мочевины (№26)* снижается, особенно в поздние сроки беременности в связи с повышением утилизации белка (положительный азотистый баланс).

Креатинин (№22)* снижается максимально в I - II триместре (его концентрация может снижаться почти в 1,5 раза), что связано с ростом объёма мышечной массы матки и плода. Уровень мочевой кислоты (№27)* чаще снижен за счёт усиления кровоснабжения почек, но даже незначительные нарушения функции почек могут привести к повышению данного показателя, и это расценивается как симптомы токсемии.

Существенно изменяется во время беременности липидный обмен (профиль №53)*. Так как усиливаются окислительные процессы, происходит повышенная утилизация холестерина в надпочечниках, плаценте. Это приводит к компенсаторной транзиторной гиперхолестеринемии, характеризующаяся увеличением показателей холестерола, ЛПВП. Уровень ЛВПП практически не изменяется. Повышение уровня эстрогенов приводит к гипертриглицеридемии, чему способствует гипопротеинемия, функциональный холестаз. При этом усиливается отложение жира в молочных железах, подкожно-жировой клетчатке, данный процесс также связан с увеличением перехода углеводов в жиры за счёт повышения выработки инсулина.

Показатель, отражающий уровень эндогенной секреции инсулина это С-пептид (№148)*. Показатели глюкозы (№16)* могут меняться незначительно, не достигая при этом уровня гипергликемии. Так как во время беременности повышается скорость клубочковой фильтрации и повышается проницаемость эпителия почечных канальцев, то периодически может наблюдаться глюкозурия (физиологическая). Чаще глюкозурия появляется на сроке беременности 27 - 36 недели. Особенностями минерального обмена у здоровых беременных по сравнению с небеременными женщинами является задержка в организме солей натрия, калия, хлора (№39)*, фосфора (№41)*, именно изменения показателей фосфора в организме беременной связано с повышением щёлочной фосфатазы (№36)*. Это обусловлено изменениями во время беременности со стороны костной ткани и изменениями со стороны печени. Как известно, во время беременности повышается потребность в солях кальция, которые необходимы для формирования скелета плода, и у мамы может наблюдаться дефицит кальция (№37)*. Гипокальциемия у беременных может проявляться в судорогах мышц, спастических явлениях. Повышение потребления железа во время беременности может приводить к анемии. Характеризуется данное состояние снижением железа (№48)*, ферритина (№51)*, витаминов: В12 (№117)*, фолиевой кислоты (№118)*. Изменения в эндокринной системе

Гипофиз, особенно передняя доля, увеличивается. Гормоны гипофиза АКТГ (№100)*, пролактин (№61)* играют большую роль в изменении обменных процессов организма беременной. Поэтому эти гормоны могут быть повышены. Плацента, также обладает гормональной активностью. В ней вырабатывается прогестерон (№63)*, эстриол свободный (№134)*, б-ХГЧ (№66)*, данные гормоны схожи по своему действию с соматотропином (№99)*. Претерпевает изменения и щитовидная железа, она несколько увеличивается, и в первой половине беременности отмечается её гиперфункция. Наблюдается повышение Т4 свободного (№55)*, при нормальных показателях Т4 (№54)*. Также отмечается усиление функции паращитовидных желёз относительным повышением паратгормона (№102)*. Выработка ФСГ (№59)* во время беременности снижается.

* - Номера исследований в Независимой лаборатории ИНВИТРО.

При подготовке статьи использовались данные «Бюллетеня Лабораторной Службы» №9, 2001 г.

D-димер

D-димер – это белковый фрагмент, который образуется при растворении кровяного сгустка, возникающего при свертывании крови. Он является маркером тромбообразования, так как при этом процессе вместе с возникновением тромбов запускается и их растворение с образованием D-димеров.

Синонимы русские

Фрагмент расщепления фибрина.

Синонимы английские

D-dimer, Fragment D-dimer, Fibrin degradation fragment.

Метод исследования

Иммунотурбидиметрия.

Единицы измерения

Мкг FEU /мл (микрограмм фибриноген-эквивалентных единиц на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить из рациона жирную пищу за 24 часа до исследования.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

D-димер – белковый фрагмент, который образуется в результате распада кровяного сгустка. При повреждении сосуда или ткани в организме запускается процесс свертывания крови – образования тромбов, в состав которых входит особый белок фибрин. Он "скрепляет" между собой компоненты тромба и удерживает тромб там, где он образовался.

Тромбы могут возникать не только в месте повреждения тканей или сосудов, но и внутри сосудов при наличии предрасполагающих к этому факторов: повреждение внутренней выстилки сосудов различными эндогенными и экзогенными веществами и антителами, нарушение локальной гемодинамики – застой крови, наличие турбулентных потоков. Тромбы в сосудах встречаются при целом ряде заболеваний: варикозная болезнь вен нижних конечностей, мерцательная аритмия, осложненное течение инфекционных заболеваний, осложнения после проведенного хирургического вмешательства. Организм при тромбозе запускает механизмы, способствующие разрушению тромбов, в ходе их работы фибрин начинает разрушаться плазминогеном и образуются D-димеры. Таким образом, количество D-димеров в крови указывает на активность процессов разрушения тромбов и косвенно позволяет оценить активность тромбообразования. Наиболее часто данный тест используют для диагностики синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), а также для мониторинга терапии тромбозов антикоагулянтами (например, гепарином).

Количество D-димеров может быть повышено при беременности, обычно оно постепенно нарастает к III триместру. До недавнего времени высокие показатели считались признаком угрозы развития тромботических осложнений при беременности, однако исследования последних лет показали, что четкой связи между уровнем D-димера и патологией беременности нет.

Анализ на D-димер в подавляющем большинстве случаев используется в качестве вспомогательного теста, и диагноз ставится с учетом клинической картины и результатов других исследований.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики ДВС-синдрома.
• Для диагностики тромбоза глубоких вен.
• Для дополнительной оценки выраженности тромбообразования и мониторинга проводимой антикоагулянтной терапии при тромбоэмболии легочных артерий, инсульте.

Когда назначается исследование?

• При симптомах тромбоза глубоких вен:
  • выраженной боли в ногах (ноге),
  • выраженных отеках ног (ноги),
  • бледности кожи в зоне тромбоза.
• При подозрении на тромбоэмболию сосудов легких:
  • внезапно возникшей одышке,
  • затруднении дыхания,
  • кашле,
  • кровохаркании (крови в мокроте),
  • резкой боли в грудной клетке,
  • учащении сердцебиения.
• При ДВС, когда на фоне основного заболевания возникают следующие симптомы:
  • одышка,
  • синюшность кожных покровов,
  • кровоточивость десен,
  • тошнота, рвота,
  • сильные боли в мышцах и животе,
  • боль в области сердца,
  • сниженное мочеотделение.
• При контроле за терапией антикоагулянтами.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 - 0,55 мкг FEU /мл.

Для беременных:

Неделя беременности	Референсные значения
До 13-й	0 - 0,55 мкг FEU /мл
13-21-я	0,2 - 1,4 мкг FEU /мл
21-29-я	0,3 - 1,7 мкг FEU /мл
29-35-я	0,3 - 3 мкг FEU /мл
Больше 35-й	0,4 - 3,1 мкг FEU /мл

Резкое повышение концентрации D-димера может указывать на большое количество тромбов в кровяном русле, что чаще всего обусловлено венозной тромбоэмболией или ДВС-синдромом. При этом результаты исследования не позволяют установить локализацию тромбоза. Нормальный уровень D-димера означает, что, скорее всего, у пациента нет острой формы заболевания, вызывающего тромбообразование.

Умеренное повышение концентрации D-димера часто наблюдается при:

• недавно перенесенных хирургических операциях,
• травмах (не обширных),
• сердечно-сосудистых заболеваниях,
• онкологических заболеваниях,
• заболеваниях печени,
• нормально протекающей беременности, особенно на поздних сроках.

Сдать анализ крови на Д-димер

Д-димер – продукт распада фибрина, образуется в процессе лизиса тромба. Когда происходит повреждение кровеносного сосуда, то в организме запускается каскад свертывания крови, образуется фибриновый сгусток, который останавливает кровотечение. После того, как тромб выполнил свою функцию, то он должен разрушиться, чтобы восстановить проходимость сосуда.

Лизис тромба происходит под воздействием плазмина, фрагменты разрушения (деградации) фибрина можно определить в крови. Д-димер является одним из конечных продуктов разрушения фибрина. Уровень D-димера в крови может повышаться, когда в организме происходит тромбообразование и последующее разрушение тромботических масс, или идут процессы перестройки сосудистого русла, когда одни сосуды запустевают и тромбируются, а другие вновь образуются.

Нормальные значения Д-димера говорят о том, что наличие тромба маловероятно.

В каких случаях обычно назначают исследование Д-димера?

Исследование Д- димера используется при подозрении на тромботические состояния (например, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии), а также в диагностике такого тяжелого состояния, как синдром диссеминированного сосудистого свертывания.

Что именно определяется в процессе анализа?

Определяется количество Д-димера в плазме крови методом иммунохемилюминесцентного анализа.

Что означают результаты теста?

Нормальный (в пределах референсных значений) результат Д-димера говорит о том, что у человека, сдавшего этот анализ скорее всего нет острого состояния, связанного с повышенном образованием и распадом фибриновых тромбов. Этот показатель имеет отрицательное прогностическое значение: при нормальном Д-димере вероятность тромбоза низкая, при повышенном – требуется дополнительное обследование пациента.

Повышенный D-димер не всегда указывает на наличие тромбообразования, потому что ряд других факторов может привести к увеличению уровня D-димера в крови:

• недавняя операция (ранний послеоперационный период)
• травма
• заболевания печени
• беременность

D-димер имеет высокую чувствительность, но недостаточную специфичность, его следует использовать только для исключения тромбозов, а не для подтверждения диагноза. Как увеличенные, так и нормальные уровни D-димера могут потребовать последующего наблюдения и могут привести к дальнейшему исследованию у больных с возможными признаками тромбоза. Люди с повышенными значениями D-димера и с умеренным и высоким риском тромбозов глубоких вен (по оценке лечащего врача) требуют дальнейшего изучения с помощью других инструментальных методов исследования.

Обычный срок выполнения теста

Обычно результат Д-димера можно получить в течение 1-2 дней.

Нужна ли специальная подготовка к анализу?

Кровь нужно сдавать утром натощак. Сообщить в лабораторию о всех принимаемых препаратах.

Не все показатели - показательны…

13 дек. 2018 г., 13:00

Иногда гинекологи направляют пациенток к гемостазиологу, обеспокоившись отклонениями в анализе на свертывание крови – коагулограмме. Этот анализ входит в число обязательных при беременности и любой госпитализации, так же как общий анализ крови или мочи

Но вот беда: к сожалению, те показатели свертывания, которые рутинно определяют в поликлиниках, практически бесполезны. То есть по ним нельзя сделать совершенно никакого вывода о том, что реально происходит в крови, как она свертывается и есть ли повод для беспокойства.

Что это значит?

Рассмотрим две ситуации, демонстрирующие наглядно, что опираться на коагулограмму бессмысленно.

1) Катастрофа в организме. Тяжелейшая пневмония (например), лихорадка, начинается септический шок – воспаление не поддается лечению. Свертывающая система переживает настоящую бурю, микротромбозы в жизненно важных органах, реанимация, вопрос жизни и смерти… В коагулограмме – норма. Да-да, может даже не быть повышен фибриноген, потому что уже отказывает печень, которая его производит. Такие случаи описаны в руководствах по лабораторной диагностике, и они не редкость. Конечно же, более современные методы покажут истинную картину: это тромбоэластография, метод тромбодинамики, тест генерации тромбина… Но обычная коагулограмма может быть без отклонений.

2) Все наоборот: молодая здоровая пациентка, нормально протекающая беременность, уже есть здоровый ребенок. Не было выкидышей, не было тромбозов ни у нее самой, ни у родственников. Но в коагулограмме высокий фибриноген (ну, скажем, 6 г/л в 1 триместре). А может еще и ПТИ повышен. И даже – ну пусть уж совсем все плохо – Д-димер 600, а должен быть не более 250. Срочно, срочно к гемостазиологу.

А что скажет гемостазиолог? – в лечении не нуждается. Потому что – смотри выше: нет ни осложнений беременности, ни факторов риска, а только отклонения в анализах. Анализы мы не лечим, мы лечим все-таки пациента. Кстати, если поспрашивать детально, может выясниться, что сдавала она анализы будучи простуженной - потенциальная причина повышения фибриногена…

Разумеется, это крайности. Но второй вариант регулярно встречается в работе.

Как же тогда работает гемостазиолог?

Вы, возможно, удивитесь, но гемостазиолог – это не врач, который «расшифровывает гемостазиограмму». И сам этот несчастный анализ я прошу показать мне в последнюю очередь. Даже если его нет, это не значит, что прием будет неполноценным.

Вернемся ко второй ситуации, со здоровой беременной. Может быть, гинеколог и прав, отправляя ее на консультацию. Потому что большую часть времени на приеме я трачу на выяснение многочисленных вопросов и нюансов – истории жизни и здоровья, в том числе семейной. И тут, на самом деле, нередко всплывают факты и обстоятельства, которые на приеме у гинеколога не прозвучали (ну, потому что другой у него профиль, как-никак), а для меня важны. Тогда отклонения в анализах становятся объяснимы, а лечение будет назначено не только и не столько из-за них, а в большей степени потому, что выявлены реальные факторы риска.

Повторюсь: даже если гемостазиограмма не предоставлена, все равно в подавляющем большинстве случаев можно сделать вывод о том, нуждается ли данная пациентка в лечении или нет. И даже при абсолютно нормальных анализах назначаются антикоагулянты, в том числе на длительный, непрерывный прием во время беременности, потому что риск осложнений без коррекции однозначно высок.

Так, может, вообще их не сдавать?

Нет-нет, я этого не говорила! Если коротенькая коагулограмма из поликлиники, содержащая только значения фибриногена, ПТИ, МНО и АЧТВ, действительно, бесполезна, то развернутая гемостазиограмма, конечно, помогает врачу принимать решения. В частности, важен уровень антитромбина. Если он снижен, скажем, до 70-75%, это серьезный повод задуматься о назначении разжижающего лечения, а если его уровень ниже 70%, то, как говорится, и думать нечего, это уже клинически значимая тромбофилия.

Также в развернутую гемостазиограмму может быть включен показатель «плазминоген», либо – вместо него – скорость фибринолиза: хагеман-зависимый и(ли) эуглобиновый лизис. Низкая активность плазминогена или увеличение времени лизиса может быть фактором риска ранних выкидышей, замершей беременности, неудач ЭКО. Поэтому если эта информация у врача есть, то проще сориентироваться и принять решение.

Уровень РФМК и фибриногена отражает активность процессов свертывания в настоящий момент. Они могут быть существенно повышены при беременности даже у здоровых женщин, и при отсутствии факторов риска это обычно не требует лечения. А вот если имеется, скажем, ожирение или выраженный варикоз вен, то слишком высокие показатели уже настораживают.

Агрегация тромбоцитов не входит в состав гемостазиограммы, ее сдают отдельно. Не всегда она нужна, но может быть важна, например, для оценки эффективности приема аспирина. Аспирин снижает агрегацию (слипаемость) тромбоцитов, и, если она снизилась недостаточно, это может быть основанием для коррекции дозы препарата.

Надо сказать, АЧТВ иногда тоже может быть полезным. Его увеличение может натолкнуть на мысли о присутствии антифосфолипидного синдрома, но – опять же – эта взаимосвязь косвенная, и удлинение АЧТВ в рутинной практике обычно ничего о состоянии свертывающей системы не говорит.

Дополнительные обследования

Практически всем, кто попадает ко мне на прием, я рекомендую проверить уровень гомоцистеина. Это белок, участвующий в обмене фолиевой кислоты: когда фолатов в организме недостаточно, гомоцистеин растет. А в высоких концентрациях он оказывает токсическое действие на клетки образующейся плаценты и значительно усиливает процессы свертывания крови, что в совокупности приводит к невынашиванию беременности либо более поздним нарушениям работы плаценты. Определить его можно в любой лаборатории, снизить при необходимости – достаточно легко, а вот если банально не знать о том, что он повышен, можно заполучить массу проблем. Безопасным для беременности уровнем считается 8 мкмоль/л и ниже. И, кстати, прием фолиевой кислоты не дает гарантии того, что гомоцистеин в норме, потому что дефицит фолатов субъективен и зависит от особенностей обмена веществ. Назначаемые при беременности профилактические дозы неэффективны для его снижения.

Д-димер во время беременности тоже смотрят далеко не у всех. По нему удобно отслеживать динамику – например, он часто значительно повышается после стимуляции овуляции, и мы следим, как он нормализуется на фоне приема антикоагулянтов. После тромбоза тоже снижение

Д-димера является критерием эффективности. В остальных случаях он имеет вспомогательное значение.

Остальные анализы – определение генетических мутаций, антифосфолипидные антитела, протеины С и S – назначаются далеко не всем, а только по показаниям.

Резюме

* Наиболее «интересные» показатели гемостазиограммы, которые действительно могут дать врачу ценную информацию, - это антитромбин, фибриноген, РФМК, АЧТВ, состояние фибринолиза (скорость лизиса либо активность плазминогена), иногда – агрегация тромбоцитов.

* Высокий гомоцистеин может принести массу хлопот, поэтому, если задаетесь вопросом, какие анализы сдать, планируя беременность, рекомендую включить его в список.

* Врач лечит не анализы, а пациента! Поэтому не стоит удивляться, когда лечение назначается при нормальных анализах или не назначается при «плохих».

 

Источник: http://involokolamsk.ru/novosti/zdravoohranenie/zdorove/ne-vse-pokazateli-pokazatelny

Изменчивость толерантности к фенилаланину у пациенток с фенилкетонурией при одноплодной и двуплодной беременности – наблюдения и опыт одного диагностического и лечебного центра (первоначальный отчет)

Dev Period Med. 2017 декабрь; 21 (4): 344–360.

Язык: польский | English

Joanna Żółkowska

¹ Отделение педиатрии, Институт матери и ребенка, Варшава, Польша

² Клиника клинической фенилкетонурии, Институт матери и ребенка, Варшава, Польша

Kamil K.Hozyasz

¹ Отделение педиатрии, Институт матери и ребенка, Варшава, Польша

Мария Новацка

¹ Отделение педиатрии, Институт матери и ребенка, Варшава, Польша

9 2 Институт матери и ребенка, Варшава, Польша

¹ Отделение педиатрии, Институт матери и ребенка, Варшава, Польша

² Клиника клинической фенилкетонурии, Институт матери и ребенка, Варшава, Польша

^* Камиль К.Хозяш Кафедра педиатрии, Институт матери и ребенка Каспржака 17а, 01-211 Варшава т. (22) 32-77-190 [email protected]

Поступила в редакцию 10 мая 2017 г.; Принято 29 августа 2017 г.,

Copyright © 2017 Joanna Żółkowska, Kamil K. Hozyasz, Maria Nowacka, опубликовано Sciendo

. Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Резюме

В основе фенилкетонурии (ФКУ) лежит аутосомно-рецессивный дефицит фенилаланингидроксилазы, вызывающий избыточное накопление фенилаланина (Фе) в крови и головном мозге.Ограничение поступления Phe в рацион позволяет концентрации этой аминокислоты в крови оставаться в рекомендуемом диапазоне 120-360 мкмоль/л. В клинической практике оценка переносимости Phe основана на частых измерениях концентрации аминокислот в сочетании с анализом меню. Нелеченная ФКУ у женщин репродуктивного возраста может привести к развитию синдрома материнской фенилкетонурии у потомства.

Цель исследования

состояла в том, чтобы проанализировать влияние многоплодной беременности на толерантность к фенилаланину, используя наблюдения за одноплодной и двуплодной беременностью у женщин с ФКУ, находящихся на диете с низким содержанием фенилаланина.

Пациенты и методы

Одноплодная и двуплодная беременность были проанализированы ретроспективно у 3 пациенток с ФКУ, получавших диету с низким содержанием фенилаланина. Всех пациентов лечил специализированный врач-диетолог, оценивая переносимость Phe. Анализировали гестационный возраст введения диеты, прибавку массы тела во время беременности, процент определения ФА вне референтного диапазона, а также промеры новорожденных, ни один из которых не страдал ФКУ.

Результаты

Суммарное повышение толерантности Phe и его характер при одноплодной и многоплодной беременности достоверно различались у каждой из пациенток.При одноплодной и многоплодной беременности переносимость Phe повышалась на 579%/468%, 674%/261% и 427%/236% у пациенток с генотипом Q383X/R408W, EX3DEL/EX3DEL, R281L/R408W. В последние 10 недель беременности прирост переносимости Phe достиг 62%/149%, 33%/64% и 37%/40% соответственно. Степень прибавки массы тела беременной и плода не позволяла прогнозировать изменения толерантности ФА.

Выводы

Информация о переносимости Phe при одноплодной беременности у пациентки с фенилкетонурией не помогла спрогнозировать приемлемый запас этой аминокислоты при многоплодной беременности.Необходимы дальнейшие исследования метаболизма Phe при беременности для разработки рекомендаций, облегчающих комплексную помощь больным ФКУ репродуктивного возраста.

Ключевые слова: многоплодная беременность, особенности беременности, разница в массе тела при рождении, толерантность к фенилаланину, взаимодействие матери и плода, ФКУ (Phe) в крови и в головном мозге.Ограничение Phe в рационе пациента определяется в зависимости от количества поступления Phe, что позволяет поддерживать стабильный уровень Phe в крови в пределах терапевтического диапазона 120-360 мкмоль/л. В клинической практике эмпирическое определение толерантности Phe основано на частой оценке концентрации Phe в крови по отношению к потреблению Phe из пищевых записей. Нелеченная материнская ФКУ может привести к материнскому синдрому ФКУ у потомства.

Цель

исследования состояла в том, чтобы сравнить переносимость Phe при одноплодной и многоплодной беременности пациенток с фенилкетонурией.

Субъекты исследования и методы

Рассмотренные случаи включали три группы польских женщин с классической фенилкетонурией, получавших диету с низким содержанием фенилаланина во время одноплодной беременности и беременности двойней, а также их новорожденных, не страдающих фенилкетонурией. Все пациенты находились под постоянным наблюдением врача-метаболика-диетолога для стабилизации уровня ФА в крови и определения переносимости ФА. Были проанализированы данные о прибавке массы тела при беременности, гестационном возрасте на момент начала диеты, оценках процента Phe <120 мкмоль/л и >360 мкмоль/л, а также данные о рождении потомства.

Результаты

Общее повышение толерантности к Phe и его характер в течение одноплодной и многоплодной беременности существенно различались у каждой пациентки. Три женщины с фенилкетонурией (Q383X/R408W, EX3DEL/EX3DEL, R281L/R408W) повысили толерантность к Phe при одноплодной и двуплодной беременности на 579%/468%, 674%/261% и 427%/236% соответственно. В течение последних 10 недель одноплодной и двуплодной беременности толерантность к Phe увеличилась на 62%/149%, 33%/64% и 37%/40% соответственно. Анализ предикторов переносимости Phe показал, что индивидуальная прибавка в весе и прибавка в массе плода, оцененная на основе данных о массе тела при рождении, не имеет прогностической способности.

Выводы

Индивидуальная переносимость Phe при одноплодной беременности пациенток с фенилкетонурией не предсказывает толерантность при многоплодной беременности. Необходимы дальнейшие исследования растущей популяции пациенток с фенилкетонурией при многоплодной беременности, чтобы предоставить основанные на фактических данных рекомендации по оптимизации лечения фенилкетонурии у женщин детородного возраста.

Ключевые слова: многоплодная беременность, особенности беременности, дискордантность массы тела при рождении, толерантность к фенилаланину, взаимодействие матери и плода, ФКУ

Классическая фенилкетонурия (OMIM 261600; ФКУ) — наиболее частое наследственное нарушение аминокислотно-белкового обмена [1] .Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и является результатом мутации в гене PAH , снижающей активность фенилаланингидроксилазы (ФАГ), которая преимущественно в печени превращает аминокислоту фенилаланин (Phe) в тирозин. Необратимое поражение центральной нервной системы и другие симптомы фенилкетонурии можно эффективно предотвратить ранним введением диеты с низким содержанием фенилаланина [1, 2]. В 1956 г. Dent [3, 4] первым пришел к выводу, а в 1963 г. Mabry и др. [4] представили наблюдения, подтверждающие взаимосвязь между (нелеченой) ФКУ у беременной женщины и нарушением развития ее потомства.В последующие годы было доказано, что гиперфенилаланинемия при беременности может быть причиной эмбриопатии, включающей, в том числе, нарушения внутриутробного развития, микроцефалия, врожденные аномалии, в том числе пороки сердца, аномалии умственного и интеллектуального развития [5], в совокупности именуемые синдромом материнской фенилкетонурии (МПКУ). Модель профилактики МПКУ заключается в том, чтобы точно поддерживать ограниченный запас Phe с предзачаточного периода, чтобы: 6 мг%), и ограничение не влияет на анаболизм при беременности, 2.получить полное покрытие потребностей в других пищевых веществах и энергии [2]. Алгоритмы применения диеты с низким содержанием фенилаланина до сих пор несовершенны, особенно в плане прогнозирования изменения толерантности ФА при беременности [2, 6].

Многоплодная беременность, в практике чаще всего двойня (97-98%), встречается все чаще, что в основном связано с применением инвазивных вспомогательных репродуктивных технологий и увеличением возраста беременных. В Европе на рубеже 19 и 20 веков частота рождения близнецов составляла 14-15/1000 рождений и снизилась до ок.9-10/1000 рождений в 1970-е гг., что коррелирует с урбанизацией и снижением среднего возраста матерей в малодетных семьях. Последние годы характеризовались быстрым ростом частоты многоплодной беременности до более чем 15/1000 родов (> 3% новорожденных - близнецы). Многоплодная беременность является фактором риска гипотонии плода и перинатальных осложнений [7, 8, 9].

Как и в общей популяции, многоплодная беременность является источником медицинских проблем, частично и этических, также и в семьях больных ФКУ.Известны случаи селективного аборта одной близнеца после установления диагноза ФКУ [10]. Преимплантационные тесты, за исключением ФКУ, проводимые по желанию пар с высоким риском рождения больного потомства, а также другие вспомогательные репродуктивные процедуры, связанные с переносом нескольких эмбрионов, могут привести к многоплодной беременности [10, 11]. Несоблюдение или неполноценная низкофенилаланиновая диета у пациентки с ФКУ часто приводит к аномалиям развития плода и решению о прерывании беременности, как одноплодной, так и многоплодной [12, 13, 14, 15, 16].

Исследователи ФКУ неоднократно использовали близнецовую модель [17, 18, 19]. Вариабельность клинической картины заболевания была продемонстрирована у лиц с одинаковыми мутациями PAH при сравнении сибсов, в том числе как разнояйцевых [20], так и монозиготных близнецов [17, 21]. В 1995 году. Веркерк и ван дер Меер из Университетской больницы в Маастрихте [22] представили интересный, но неясный в отношении первопричины случай новорожденного мужского пола с высокой концентрацией Phe в возрасте 7 дней и его сестры-близнеца с нормальными результатами скрининга. , у которых ранняя диагностика ФКУ возникла благодаря безусловной любознательности клиницистов.В описании 18 пациентов с ФКУ из Румынии 22% были однояйцевыми близнецами [23]. Иногда один из близнецов, страдающих фенилкетонурией, с его потребностями в терапии превышает возможности семьи и становится вкладом в вмешательство учреждений, защищающих права детей, что, вероятно, не было бы необходимо при отсутствии заболевания [24]. .

Представлено различное течение беременности и лактации у монозиготных близнецов, больных ФКУ [25, 26]. В 1979 г. Smith и др. [27] описали тяжелый порок сердца у ребенка матери, страдающей фенилкетонурией, родившегося от дизиготной беременности и получавшего диету с низким содержанием фенилаланина в течение первых 12 лет жизни и только после прерывания. с 7-й недели беременности.Сообщалось об единичных случаях МПКУ при одноплодной и многоплодной беременности, как моно-, так и дизиготной, у нелеченных пациенток [28, 29]. В 1982 году. Levy и др. [30] описали женщину, у которой диагноз ФКУ был поставлен на основании обнаружения транзиторной гиперфенилаланинемии у одного из разнояйцевых близнецов с микроцефалией во время неонатального скринингового теста. Потомство от последовательных беременностей без или с относительно поздним введением диеты развивалось аномально [30], что можно считать типичным следствием отсутствия лечения.Наблюдения за серией беременностей различных больных ФКУ и их потомством, в том числе двойней, были представлены несколькими исследовательскими группами (1 беременность двойней из 5 описанных [13], 1/30 [16], 1/39 [31], 2 /48 [32] и 1/63 [14]). Naughten и Saul [32] описали возникновение порока сердца как у близнецов, рожденных женщиной, не соблюдающей диету, так и у близнецов от больной, находившейся на диете только с 5-го месяца беременности. Публикации Maillot и др. [6] и Lee и др. [33] содержат информацию об исключении многоплодной беременности из детального анализа нарушений деторождения при ФКУ.

В 1984 г. Леви и др. [34] постулировали отсутствие значимого влияния плода на гомеостаз Phe у беременной с ФКУ на основании анализа концентрации этой аминокислоты в крови 4 матерей с гиперфенилаланинемией и в венозной и артериальной пуповинной крови при родах, что согласовывалось с предыдущими наблюдениями о сопоставимом риске развития МПКУ как у потомства с одной мутацией PAH , так и с двумя мутантными аллелями. У женщин с фенилкетонурией, получавших диету с низким содержанием фенилаланина, обычно наблюдается значительное повышение толерантности к Phe во время беременности [6].В 2008. Kohlschütter и др. [35] представили интересное описание одноплодной беременности у трех женщин с фенилкетонурией при использовании диеты. У этих женщин два плода несли одну мутацию PAH , а один плод был гомозиготным по PAH R408W. При беременности гетерозиготным плодом документировано систематическое значительное повышение толерантности по Phe, в то время как беременность с гомозиготной мутацией PAH характеризовалась трудностями приведения рациона в соответствие с потребностями в белке и калориях, что приводило к:в большая прибавка в весе беременной. Попытки увеличить запас чувствительной аминокислоты безоговорочно приводили к превышению верхней границы допустимой концентрации Phe в крови [35]. На этом основании был сделан вывод о значительном участии печени плода (клинически) в метаболизме Phe у леченных беременных с ФКУ.

Цель исследования состояла в том, чтобы проанализировать влияние многоплодной беременности на толерантность к фенилаланину, используя наблюдения за одноплодной и двуплодной беременностью у женщин с ФКУ, находящихся на диете с низким содержанием фенилаланина.

Участники исследования и методы

Проведен ретроспективный анализ медицинских карт женщин с ФКУ с многоплодной и одноплодной беременностью в анамнезе, в течение которых они получали лечение низкофенилаланиновой диетой в Клинике фенилкетонурии при кафедре педиатрии ИМиД. У 3 пациенток выявлена ​​одна двойня и одна одноплодная беременность. На момент наступления беременности возраст женщин находился в пределах 24-32 лет.

Проанализирована переносимость Фью в предзачаточный период и при беременности в зависимости от числа плодов, массы тела и прибавки массы тела беременной, индекса массы тела беременной (ИМТ), массы тела при рождении потомства и предполагаемых изменений внутриутробной жизни с использованием перцентильных сеток для детей с одноплодной и многоплодной беременностью [36, 37].Изменения толерантности к Phe рассчитывались на основе диетических дневников, которые пациенты вели в выбранные периоды. Степень несоответствия массы тела при рождении близнецов рассчитывали по формуле:

больший вес - меньший вес больший вес × 100%.

Согласно литературным данным, расхождение не менее 15% считалось клинически значимым [38, 39].

Результаты

У всех трех пациенток с ФКУ первая беременность была одноплодной (Средний возраст одноплодной и двуплодной беременности составил 25 ± 2 года и 29 ± 2 года соответственно.Индекс массы тела (ИМТ) до одноплодной беременности был выше, чем до одноплодной, у двух из трех пациенток (Разница между конечным ИМТ при многоплодной и одноплодной беременности колебалась в пределах 0,1-5,4. Только у одной пациентки в каждой из двух беременностей , диета с низким содержанием Phe использовалась с периода контрацепции (все три женщины имели более высокий процент аномально высокого уровня Phe в крови при беременности двойней, в то время как процент аномально низкого уровня Phe был выше при одноплодной беременности у двух беременных женщин (рис.1, 2 и 3; . У каждой беременной суточный запас белка и энергии был выше при многоплодной беременности по сравнению с одноплодной (.

Таблица I

Характеристика 6 беременностей, в том числе 3 двойней, у трех пациенток с фенилкетонурией.

Таблица I Клинические данные о 6 беременностях у трех пациенток с фенилкетонурией, которые привели к рождению живых детей, включая 3 пары близнецов

Single pregnancy Single pregnancy 2 2 2 2500-2800 C early

		Пациент 1 / Пациент 1 Генотип / Генотип (Q383X / R408W)		Пациент 2 / Пациент 2 Genotyp / Genotype ( EX3DEL / EX3DEL)		Patient 3 / Patient 3 Genotype / Genotype (R281L / R408W)
		Single pregnancy Singleton pregnancy	Twin pregnancy Twin pregnancy	Одноплодная беременность	Одноплодная беременность	Одноплодная беременность двуплодная беременность Многоплодная беременность	Одноплодная беременность Одноплодная беременность	Многоплодная беременность Tw in pregnancy
Patient's age at conception Patient's age at conception [years / yrs] 90 190 90 191 28 90 190 90 191 32 90 190 90 191 24 90 190 90 191 28 90 190 90 191 23 90 190 90 190 90 156 28 9014 190 Процедура поддержки in vitro in vitro . Курение во время беременности [y / n]		N 90 190	N	N 90 190	N 90 190	N 90 190	N 90 190 90 156 90 142 90 186 Вес на корпусе перед беремтной беремтой. [кг] 90 190 90 191 41,1 90 190 90 191 38,8 90 190 90 191 38,8 90 190 90 191 72 90 190 90 191 62,0 90 190 90 191 77,8 90 190 90 156 90 142 90 186 БМИ. 096 [кг/м 2 ] 90 190 90 191 17,12 90 190 90 191 16,2 90 190 90 191 21,8 90 190 90 191 25,7 90 190 90 191 22,15 90 190 90 191 27,8 90 190 90 156 90 142 90 186 Прибавка веса беременности 90 187 90 095 Прибавка веса беременности [кг] 90 190 90 191 13,9 90 190 191 16.3 90 190 90 90 90 191 13,9 90 190 191 16.3 90 190 90 90 90 191 13,9 90 190 190 191 1696 90 90 90 190 191 13,9 90 190 190 191 1696 190 90 190 190 191 13,9 90 190 190 191 1696 190 90 190 190 191 13 90 90 90 191 1696 [кг] 90 190 90 191 13,9 90 190 190 191 1696. 191 15 90 190 90 191 6 90 190 90 191 21 90 190 90 191 20,2 90 190 90 156 90 142 90 186 БМИ перед доставкой 90 187 ИМТ перед доставкой [кг / м 2 ] 90 190	22.9 90 90 90 90 9010] 191 23 90 190 90 191 27 90 190 90 191 26,1 90 190 90 191 29,64 90 190 90 191 35 90 190 90 156 90 142 90 186 Прибавка в весе в первом триместре 90 187 Прибавка в первом триместре [KG] 90 190 90 191 1,6 90 190 90 191 3,1 90 190 90 191 0 90 190 90 191 -1 90 190 90 191 -0,8 90 190 90 191 1,2 90 190 90 156 90 142 90 90 86 ИМТ1 беременности в первом триместре триместр 90 190 90 191 17,8 90 190 90 191 17,46 90 190 90 191 21,8 90 190 90 191 25,36 90 190 90 191 21,86 90 190 90 191 28,2 90 190 90 156 90 142 90 186. потеря веса при беременности rnej 90 187 Newborn (s) weight as a proportion of maternal weight gain	0.24 90 190	0.26 90 190	0.24 90 190	1.02 90 190 90 191 0.15 90 190 90 191 0.32 90 190 90 156 90 142 90 186 Pre-pregnancy phe concentrations Preconceptional phe level [μmol / L]	516 90 190	309 90 190	1763 90 190	740 90 190	260 90 190	915
Age of pregnancy when introducing low- возрастная диета диета начата [неделя/ weeks]		0	0	16	1	0	4
% of Phe levels> 360μmol / L throughout pregnancy % of Phe assessments> 360μmol / L during whole pregnancy 90 190 90 191 8 90 190 90 191 12 90 190 90 191 11 90 190 90 191 31 90 190 90 191 17 90 190 90 191 25 90 190 90 156 90 142 90 186% концентраций PHE <120 мкмоль / л на протяжении всей беременности 90. 187 % PHE Оценки <120 мкмоль / л в течение всей беременности		19 90 190	45 90 190	30 90 190	20	30	15,6 90
. СПОРТИВАНИЕ. 190		XP Maxamum	XP Maxamum	XP Max191 PKU3 t 90 190	PKU Lophlex LQ3 90 190	Phenyl-free 2HP Milupa PKU3 advanta PKU Lophlex LQ 90 190
Daily protein intake from the preparation Daily protein intake из диетической смеси [г] 1	14 Hbd	58,5 (1,3) 90 190	48,75 (1,2) 90 190	б.d. 90 190 90 191 88 (1,3) 90 190 90 191 70 (1,1) 90 190 90 191 98,82 (1,3) 90 190 90 156 90 142 90 191 28 HBD 90 190 90 191 58,5 (1,23) 90 190 90 191 78 ( 1, 5) 90 190 90 191 97,5 (1,4) 90 190 90 191 108 (1,6) 90 190 90 191 90 (1,3) 90 190 90 191 102 (1,2) 90 190 90 156 90 190 9 90 190 9 90 191 78 (1,4) 90 190 90 191 87,75 (1,6) 90 190 90 191 97,5 (1,3) 90 190 90 191 115 (1,5) 90 190 90 191 100 (1,2) 90 190 90 191 109,32 (1,2) 90 190 90 156 90 142 б.d.	2435 - 3017	1056-1178	2300-2500
	28 Hbd	1645 - 2238 90 190	1654 - 2428	2301-2501	1637-2563
	34 Hbd	1589 - 2489	1500 - 2300	2048 - 2614	2114-3076	2079-2282	2500-2800

individual patients by an average of 2.7 weeks (.Близнецы были разнояйцевыми, одного пола, отличающимися от пола братьев и сестер-одиночек. Наименьшая масса тела при рождении потомков от одноплодной и многоплодной беременности составила соответственно 3120 г и 1890 г. Разница в массе тела у парных потомков колебалась от 40 г до 680 г. При двух беременностях имелась клинически значимая разница в массе тела при рождении ( пациент 1-17%, пациент 3-19%). Наименьшие окружности головы выявлены у двойни (30 см; <10с) пациентки 1, родившейся на 35-й неделе беременности, и доношенного новорожденного (31 см; -3 SD) от одноплодной беременности пациентки, которой вводили диета с низким содержанием фенилаланина только во втором триместре (.Ни у одного из детей не была диагностирована ФКУ, а уровень Phe в скрининговом тесте новорожденных не превышал 113 мкмоль/л (1,89 мг%). Кроме одного случая лицемерия, никаких других дефектов строения тела у потомства, обусловленных нарушением органогенеза, не обнаружено (. completed pregnancies of three PKU patients.

90 140 Week of pregnancy Weeks gestation Sex Sex Body weight Weight [g; percentile] Body length Length [cm] Head circumference Head circumference [cm; percentile] Apgar score Apgar score Congenital anomalies, dysmorphic features Congenital anomalies, dysmorphic features [Y / N] Phew neonatal screening Phe concentration ¹ [ мкмоль/л] Статус пациента ФКУ-поражение [Д/Нет] Пациенты тка 1 Пациентка 1 Беременность, об. Singleton 38 Ż 3280/50 ² 55 90 190 33 /> 10 ² 10 N 113 N 9095 Bwin 35 90 190 M 2290 <25-50 ³ 46 90 190 30 / <10c ⁴ 90 190 8/9 90 190 N 90 190 90 191 74 90 190 90 191 N 90 190 90 191 35 90 190 90 191 35 90 190 90 191 M 1890 <10-25 ³ 46 90 190 30/<10C ⁴ 4/7/7/7/790 11 4/7/7/7/790 1 4/7/7/7/790 1 4/7/7/7/790 1 . 90 191 65 90 190 90 191 N 90 190 90 156 90 142 90 637 Пациент 2 Пациент 2 Беременность, об. Singleton 40 M 3600/75 ² 50 31 / <3 ² 9 N 113 N 9095 Bwin Frujnalajni 38 90 190 Ż 3090 / 50-75 ³ 53 90 190 33 / 25-50 ⁴ 90 190 9/10/10 90 190 N 90 190 80 90 190 N 90 190 38 90 190 Ż 90 190 3030 / 50-75 ³ 54 90 190 34/50 -75 ⁴ 90 190 10 90 190 N 90 190 90 191 71 90 190 90 191 N 90 190 90 156 90 142 90 637 Пациент 3 900 9 095 Пациент Беременность об.Single 37 M 3580> 97 ³ 57 90 190 37 /> 90 ⁴ 10 90 190 N 60 N 370090 3700 / 50-75 ³ 90 190 53 90 190 34/50 -75 ⁴ 10 90 190 Гипоспадий Hypospadias 52 90 190 N 90 90 N 90 90 n 90 90 n 90 90 . всю беременность (от 506 мг многоплодной беременности у пациентки 2) до максимальной дозы 1338 мг (одноплодная беременность у пациентки 1), рис.1, 2 и 3. По мере продвижения беременности переносимость ФА по отношению к массе тела пациенток с ФКУ увеличивалась (у пациенток 1 и 3 при многоплодной беременности переносимость ФА была аналогична таковой при одноплодной беременности). беременных того же возраста (т. е. Phe был крайне, даже более чем в два раза (на 29-й неделе беременности), ниже при многоплодной беременности, достигая чуть более 60% от значения, рассчитанного для одноплодной беременности до родов (рис. 2 и.В период с 25 по 34 неделю беременности толерантность ФА в пересчете на расчетную массу плода(ов) снизилась при одноплодной и многоплодной беременности у пациенток 1, 2 и 3 на 49,8% и 34%, 52,2% и 45,9%, и 32,6% и 46,8% соответственно (.В этот же период переносимость Phe по расчетной массе плода при многоплодной беременности колебалась от 46% до 63%, от 23% до 30% и от 29% до 49% от значений одноплодной беременности у пациентки 1. , 2 и 3 соответственно. беременности.

90 140 Age of pregnancy Week gestation [weeks] Patient 1 Patient 1 Patient 2 Patient 2 Single pregnancy Singleton pregnancy 7 Twin pregnancy Single pregnancy Синглтон беременность Двойная беременность Беременная двойная беременность Уровень концентрации PHE ¹ [мгмоль / л] 90 147 90 158 PHE Допуск ² [MG] 90 147 90 158 158 PHE 9009 2 [MG] 90 147 90 158 158. ] кг] 90 147 90 158 Уровень концентрации Phe ¹ мкмоль/л Допуск Phe ² [мг] 90 147 90 158 Phe / вес ³ [мг/кг] 90 147 уровень 147 90 1590 Phe 158 [мкмоль/л] Допуск Phe ² [мг] Phe/масса ³ [мг/кг] Уровень концентрации Phe ¹ мкмоль/л 90 Phe 90 допуск 20985 010 [mg] Phe / weight ³ [mg / kg] 14 90 190 100 (40-157) 408 (321-495) 9.6 (7.5- 11.6) 90 190 90 191 173 (103; 244) 90 190 90 191 449 (400-499) 90 190 90 191 2,11 (9,75-12,2) 90 190 90 191 867 90 190 90 191 - 90 190 90 191 - 90 190 90 191 109 ( 307-129 ) 90 190 90 191 196,5 (194-199) 90 190 90 191 2,77 (2,73-2.90 190 90 90 156 90 142 90 191 28 90 190 90 191 264 90 190 90 191 1011,5 (963-1060) 90 190 90 191 20,23 (19,3-21,2)) 1119) 90 190 90 191 1 О 1 (14,6–21,6) 90 190 90 191 415 90 190 90 191 954 (950–958) 90 190 90 191 14 (13,9–14) 90 190 90 191–030 (8 191–030) 190 90 191 420,5 (400-441) 90 190 90 191 5,76 (5,48-6,04) 90 190 90 156 90 142 90 191 Последующий 90 187 До сдачи 90 190 90 191 367 90 190 191 (13 931 480- 1 569) 90 190 90 191 (25 226,8 -28,4) 90 190 90 191 228 90 190 90 191 (12 501 275-1300) 90 190 90 191 (22 723,1 -23,6) 90 19 191 511 1 90 19 191 511 1 1 (11021 121-1140) 90 190 90 191 (14.514.75-15) 90 190 90 191 156 90 190 90 191 700 90 190 90 191 8,97 90 190 Возраст беременности Недели беременности [недель] Пациент 3
Пациент 3 Одноплодная беременность
Одноплодная беременность Многоплодная беременность 90 187 Многоплодная беременность Уровень концентрации Phe ¹ [мкмоль/л] Допуск Phe ² [мг] Phe/вес ³ [мг/кг] Уровень концентрации Phe ¹ [мкмоль/л] Допуск Phe ² [мг] Phe/вес ³ [мг/кг] 14 90 190 138 90 190 334.5 (321-348) 5.46 (5.24-5.69) 168 260 3.3 28 90 190 68 (59-77) 90 190 559 (437-681) 90 190 90 191 7,76 (6,06-9,45) 90 190 90 191 161 90 190 90 191 655 (650-660) 90 190 90 191 7.9.99. (7,83-7,95) 90 190 Последующий
Неделя до возмещения 90 096 90 190 90 191 292 (283-301) 90 190 90 191 1035 (938-11111111111111111111111111111111111138-111 292 90 90 190 90 191 292 (283-301). 11.3-13.63) 90 190 387 90 190 б.д 90 190 н.д.

Таблица IV.

Таблица IV. Расчетная толерантность к фенилаланину (Phe) и ее отношение к массе плода при одноплодной и многоплодной беременности.

90 140 Age of pregnancy Weeks gestation [weeks] Patient 1
Patient 1 Patient 2
Patient 2 Patient 3
Patient 3 6 Single pregnancy Twin pregnancy
Twin pregnancy Singleton
Singleton Twin pregnancy
Twin pregnancy Single pregnancy
Singleton Twin pregnancy pregnancy Pregnancy Phe concentration level ¹ [μmol / L] PHE Tealerance ² [Mg] PHE / Вес плода ³ [мг / кг] Уровень концентрации PHE ¹ [мкмоль / л] . Phe / масса плода ³ [мг / кг] 90 147 90 158 Уровень концентрации Phe ¹ [мкмоль/л] 90 147 90 158 Толерантность Phe ² [мг] 90 147 90 158 Phe/вес плода ³ [мг/кг] 90 147 Phe уровень концентрации ¹ [мкмоль/л] 90 147 90 158 Толерантность Phe ² [мг] 90 147 90 158 Phe/вес плода ³ [мг/кг] 90 147 90 158 Уровень концентрации Phe 1 0 [90 / л] 90 147 90 158 Допуск Phe ² [мг] Phe / масса плода ³ [мг/кг] Уровень Phesis ¹ [мкмоль/л] Phe допуск [г] 0 ] PHE / Вес плода ³ [мг / кг] 25 90 190 159 (126-191) 90 190 90 191 862 (734-990) 90 190 190 190 190 190 190 190 190 190 190 90 90 90 191 862 (734-990) 90 190 190 190 190 190 190 190 190 90 90 191 862 (734-990) 90 190 190 190 190 190 90 90 191 862 (734-990) 90 190 190 190 190 190 90 191 862 (734-990) 90 190 190 190 190 190 90 191 862 (734-990) 90 190 190 90 190 190 191 862. ) 90 190 90 191 209 90 190 90 191 662 (523-801) 90 190 90 191 509 (402-616) 90 191 114 (88; 145) 90 190 90 190 654 (600-808) (764-902) 90 190 90 191 265 90 190 90 191 347 (342-352) 90 190 90 191 222 (219-226) 90 190 90 191 175 (53 -179) 90 190 90 191 555,5 (470-641) 90 190 90 191 707,6 (537,1-816,5) 90 190 90 191 104 90 190 90 191 460 90 190 90 191 263 90 190 90 156 90 142 90 191 90 190 90 90 90 90 263 90 190 156 90 142 90 191 90 190 90 90 90 90 190 190 90 156 90 142 90 190 190 90 190 190 90 190 90 156 90 142 90 190 90 90 190 190 190 90 90 90 90 191 90 90 90 190 190 190 90 90 190 90 190 190 90 90 190 190 190 190 90 190 90 190 190 9) 191 290 90 190 90 191 1023 (968-1078) 90 190 90 191 742 (702-781) 90 190 90 191 306 (225-386) 90 190 90 191 1091 (957-1625) 4 (907-1625) 90 19 521) 90 190 90 191 438 90 190 90 191 946,5 (934-959) 90 190 90 191 686 (677-695) 90 190 90 191 202 (156; 248) 90 190 90 192 7-446 (4) 191 161 (158-165) 90 190 90 191 144 (104-184) 90 190 90 191 682 (540-824) 90 190 90 191 494,6 (391,6-579,5) б.д. 90 190 без даты н.д. 90 190 90 156 90 142 90 191 30 90 190 90 191 142 (138-164) 90 190 90 191 984,5 (783-1186) 90 190 90 191 631 (502-760) 90 190 90 191 196 90 190 191 1009 (502-760) 940-1078) 90 190 90 191 396 (369-423) 90 190 90 191 186 90 190 90 191 901 (845-957) 90 190 90 191 578 (542-614) 90 190 90 193 292; 190 90 191 462 (451-473) 90 190 90 191 149 (145-153) 90 190 90 191 112 (58-166) 90 190 90 191 770,5 (677-864) 90 190 90 191 494,2 (544,2) 494,2 190 90 191 178 90 190 90 191 818 (706-930) 90 190 90 191 220 (190-250). -1363) 90 190 90 191 640 (492-788) 90 190 90 191 66 (31-101) 90 190 90 191 1007 (857-1156) 90 190 90 191 353 (301-406) 909 190 9150 19 90 191 854,5 (850-859) 90 190 90 191 488 (485-491) 90 190 90 191 228 (74; 377) 90 190 90 191 471,5 (460-483) 90 190 90 191-135 9 (181) 90 191 133 90 190 90 191 797 (768-826) 455,2 (438,6-471,7) б.д. 90 190 без даты н.д. 90 190 90 156 90 142 90 191 32 90 190 90 191 166 (174-158) 90 190 90 191 1171 (1059-1283) 90 190 90 191 600 (542-657) 60 190 190 1 190 90 191 1146 (1068-1224) 90 190 90 191 360 (336 -385) 90 190 90 191 160 90 190 90 191 852 (847-857) 90 190 90 191 401 436 (1 99 129) 177; 77) 90 190 90 191 466,5 (458-475) 90 190 90 191 123 (121-125) 90 190 90 191 161 (136-185) 90 190 90 191 868 (683-1053) 90 190 349.7-539.2) 90 190 90 191 497 90 190 90 191 925 (900-950) 90 190 90 191 218 (212-224) 90 190 90 156 90 142 90 191 33 90 190 90 191 188 90 190 191 1411.5 (1310 33 90 90 191 191 190 190 191 1411.5 (1310 33 90 190 191 191 190 190 191 1411.5 (1310 33 90 190 190 -1513) 90 190 90 191 653 (606-700) 90 190 90 191 260 90 190 90 191 1275 (1250-1300) 90 190 90 191 364,3 (357-374) 90 190 90 191 239 90 190 191 871 (850) -893) 90 190 90 191 403 (393-413) 90 190 90 191 82 (74; 91) 90 190 90 191 520,5 (480-561) 90 190 90 191 121 (112-131) 90 190 90 191 190 190 90 191 854,5 (802-907) 90 190 90 191 395,2 (232,2-419,5) 90 190 90 191 182 90 190 90 191 801 (712-890) 90 190 90 190 170 (159-189) 0156 90 142 90 191 34 90 190 90 191 302 90 190 90 191 1311 (1056-1566) 90 190 90 191 551,4 (444-658,8) 90 190 90 191 228 90 190 190 191 1275 (1250-1300) 332 (326-339) 90 190 90 191 243 90 190 90 191 945,5 (934-957) 90 190 90 191 398 (393-403) 90 190 90 191 168 (105; 5; 235) 56-190 540 1,90 540 1,90 90 190 90 191 120 (119-121) 90 190 90 191 104 90 190 90 191 1134, 5 (1069-1200) 90 190 90 191 477,3 (449,7-504,8) 90 190 90 191 326 90 190 191 720 (600). -840) 90 190 90 191 140 (117-163) 90 190 90 156 90 142 90 191 35 90 190 90 191 194 90 190 90 191 1770 (1650-1890) 90 190 6 (8) 263 191 191 499 90 190 90 191 б.д. 90 190 без даты 90 190 90 191 245 90 190 90 191 947,5 (946-959) 90 190 90 191 367 90 190 90 191 117 (35; 199) 90 190 90 191 613,5 (160-190 1) (191-678) 3 90 1 90 190 90 191 469 (459-479) 90 190 1247,5 (1078-1417) 480,7 (415,4-546,1) 484 90 190 н.д. н.д. 90 190 90 156 90 142 90 191 36 90 190 90 191 173 (157-190) 90 190 90 191 1327 (1066-1588) 90 190 90 191 472 (377-565) 90 191 90 н.д. н.д. н.д. 90 190 90 191 122 90 190 90 191 954,5 (949-960) 90 190 90 191 339 (337-341) 90 190 90 191 166 (127; 203) 90 190 90 191 638,5 (614-663) 90 190 90 191 119 119. б.д. 90 190 без даты 90 190 90 156 90 142 90 191 37 90 190 90 191 347 90 190 90 191 1304 (1154-1455) 90 190 90 191 431 (381-481) 90 190 90 191 н.д. н.д. н.д. 90 190 90 191 168 90 190 90 191 1029 (948-1110) 90 190 90 191 340 (313-366,5) 90 190 90 191 160 (169; 150) 90 190 90 191 673 (646-700) 90 190 90 191 117 (112-122) 90 190 90 191 475 90 190 90 191 без даты н.д. 90 190 153 90 190 н.д. н.д. б.д. 90 190 без даты н.д. 90 190 90 191 145 90 190 90 191 1105 (1096-1113) 90 190 90 191 341 (339-344) 90 190 90 191 156 90 190 90 191 700 90 190 191 114 90 190 191 264 (263-266) 90 190 90 191 1113,5 (935-1292) 90 190 90 191 344, 1 (289-399,3) 39 11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111А 1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111РИН. (321-332) н.д. н.д. 90 190 91 081 90 191 283 (264-301) 90 190 90 191 1035 (938-1132) 90 190 90 191 301,3 (273-329,5) 90 190 91 081 91 081 91 081 90 156 90 582 90 583

Каждый пациент показан показан пациент. большее увеличение толерантности ФА при одноплодной, чем при двойне беременности как за первые 34 недели (интервал принят в связи с окончанием многоплодной беременности пациентки 1 на 35 неделе и наличием последних расчетов переносимости ФА с предпоследней недели) и на протяжении всего его существования (.Однако в последние 10 недель беременности у пациентки 1 выявлено меньшее увеличение переносимости фенилаланина при одноплодной беременности по сравнению с беременностью двойней, абсолютное и процентное (.

Таблица V

Повышение толерантности к фенилаланину на разных сроках беременности.

Таблица V. Увеличение толерантности к фенилаланину во время беременности.

. First trimester First trimester 9014 First trimester 9014 90 158% 90 158%. 1 250-279) 90 190 90 191 11,6 90 190 90 191 267 (260-527) 90 190 90 191 103 90 190

		Оценка повышения толерантности к фенилаланину Оценка повышения келерантности фенилаланина 1 96995 9095 Оценка повышения фениланановой толерантности 1 199997										During the first 34 weeks of pregnancy During the first 34 weeks		Last 10 weeks of pregnancy During thelast 10 weeks		Throughout pregnancy During вся беременность
		мг	мг	Single pregnancy		90 190 90 191 64.5 90 190 90 191 651 (321-972) 90 190 90 191 202 90 190 90 191 1335 (231-1566) 90 190 90 191 578 90 190 90 191 601 ( 968-1569) 90 190 90 191 62 90 190 90 191 1338 (231-1569). 90 190 90 191 106 90 190 90 191 464 (400-864) 90 190 90 191 116 90 190 90 191 1069 (231-1300) 90 190 90 191 463 90 190 90 23 191 777) 90 190 190 149 90 190 90 90 90 191 777) 191 1071 (229-1300) 90 190 90 191 468 90 190 90 156 90 142	Пациентка 2 90 187 Пациентка 2 90 190	Одноплодная беременность	Одноплодная беременность 9д. 90 190	без даты 90 190 90 191 (146 663-809) 90 190 90 191 454 90 190 90 191 (146 811-957) 90 190 90 191 555 90 190 90 191 (850 280-1130) 90 190 90 191 33 90 190 90 191 (850 280-1130) 146 984-1130) 90 190 90 191 674 90 190 90 156 КГ 90 190 90 191 -42 (247-205) 90 190 90 191 -17 90 190 90 191 191 178 2 90 90 178 (194-3712) 90 90 90 191 308 (247-555) 90 190 90 191 125 90 190 90 191 273 (427-700) 90 190 90 191 64 90 190 90 191 506 (194-700) 90 190 90 191 261 90 190 156 90 142	Patient 3 Patient 3 90 190	Singleton Singleton pregnancy	177 (200-377)	88.5 90 190	378 (321-699) 90 191 117 90 190 90 191 1000 (200-1200) 90 190 90 191 500 90 190 90 191 287 (768-1055) 90 190 90 191 37 90 190 90 191 855 (200-1055) 90 190 90 191 427 90 190 90 156 90 142 90 191 ДВИНГО БЕРЕМЕННЫЙ БЕРЕМЕННЫЙ. 29	590 (250-840)	236	240 (600-840)	40 90 190	590 (250-840)	236

Discussion

In 2009 Didycz et al.[42] описали 50 беременностей у 21 пациентки с гиперфенилаланинемией, находившейся под наблюдением специалистов в Малопольше. Акушерское интервью одной женщины включало первую беременность без применения низкофенилаланиновой диеты, от которой умер гипотрофический ребенок, и незапланированную последующую беременность с соблюдением диеты с 6-й недели ее продолжительности, закончившуюся в 40 недель рождением здоровых близнецов массой 2130 г и 2240 г.

Наша работа является первой в Польше и, в свете известной нам литературы, возможно, также новаторской в ​​мире с точки зрения детализации исследования, попыткой проанализировать серия многоплодных беременностей у женщин, страдающих фенилкетонурией, находящихся на диете с низким содержанием фенилаланина (включается не позднее 4-й недели беременности).

Величина прибавки Phe на протяжении одноплодной беременности, а также его изменения в период, непосредственно предшествующий родам, или их связь с массой тела беременной и предполагаемой массой плода не позволили установить количественную переносимость Phe в прогнозируемая беременность двойней. Наши наблюдения за беременностью близнецами, постулированные немецкими исследователями, без метаболического дефекта, не подтвердили увеличение толерантности Phe. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы объяснить, почему даже при беременности двумя крупными плодами с общей массой тела при рождении более чем в два раза больше, чем при одноплодной беременности (пациентка 3), общая переносимость Phe была ниже, а после конверсии к массе плода между 30 и 34 неделями гестации она не достигала даже 50% значения, обнаруженного при одноплодной беременности.Принимая во внимание динамику повышения переносимости Phe в последние недели многоплодной беременности, только при отсутствии преждевременных родов (35 нед гестации) у пациентки 1 можно было бы ожидать, что значение от одноплодной беременности будет равным или превышающим. Однако по массе плода до 34 нед гестации толерантность при многоплодной беременности была более чем вдвое ниже, чем при одноплодной.

Удивительно меньшее увеличение толерантности Phe при беременности двойней по сравнению с одноплодной беременностью у женщин с ФКУ.Для объяснения этого явления необходимо будет воздержаться от практики исключения пациенток с многоплодной беременностью из обсервационных исследований, посвященных изменению толерантности к Phe у пациенток репродуктивного возраста [6,33], что, вероятно, позволит собрать данные для заключение о патологическом фоне. Многоплодная беременность связана с повышенной активностью малоизученных фето-плацентарных медиаторов, влияющих на метаболизм женщины [43, 44, 45, 46], что приводит, в том числе, к стимуляция секреции гормонов щитовидной железы [47], которые являются общими для некоторых транспортных белков, таких как LAT1 и LAT2, с большими нейтральными аминокислотами (такими какPhe) [48, 49] и синтез некоторых белков в печени [50]. На современном этапе понимания вопроса можно выдвинуть лишь предварительную гипотезу о том, что по сравнению с одноплодной беременностью повышенная потребность в Phe и его трансформация в печени плодов при многоплодной беременности могут сопровождаться измененным распределением фенилаланина и ускорение белкового обмена в организме матери, страдающей фенилкетонурией, способствующее увеличению пула свободного Phe.

Толерантность к фенилаланину у пациентки 1 при одноплодной (а) и двуплодной (б) беременности.

Рис. 1. Переносимость фенилаланина при одноплодной (а) и двуплодной (б) беременности пациентки 1.

Толерантность к фенилаланину при одноплодной (а) и двуплодной (б) беременности.

Рис. 2. Толерантность к фенилаланину при одноплодной (а) и двуплодной (б) беременности пациентки 2.

Толерантность к фенилаланину при одноплодной (а) и многоплодной (б) беременности.

Рис. 3. Толерантность к фенилаланину при одноплодной (а) и двуплодной (б) беременности пациентки 3.

на основании обзора литературы Pueschel и соавторы [51] предположили частую встречаемость ФКУ у потомства женщин с этим заболеванием (17/197/8,6%/дети 61 пациентки). В настоящее время предполагается, что в популяциях европейского происхождения риск наследования мутантного гена ФАГ от бессимптомного носителя у потомства женщин с ФКУ составляет всего около 1:120 [12]. Ни у одного из девяти детей, рожденных от наших беременностей, не была диагностирована ФКУ, и не было транзиторной гиперфенилаланинемии.Сообщалось о лицемерии у пациентов с ФКУ [52] и их потомства [53], однако этот дефект не считается симптомом МПКУ. Лицемерие чаще встречается у детей с многоплодной беременностью и с имплантацией эмбрионов в анамнезе [54, 55]. В нашем материале гипоспадия обнаружена у близнецов от незапланированной беременности, но у которых низкофенилаланиновая диета применялась с 4-й недели беременности, т.е. до критического периода эмбрионального развития уретры [56]. Окружность головы этого новорожденного при рождении превышала 50c.Относительно наименьшая окружность головы была у сына пациентки 2 от первой одноплодной беременности, при которой строгое соблюдение диеты с низким содержанием фенилаланина было начато только с 16-й недели. Несмотря на правильное интеллектуальное развитие (IQ 90) и отсутствие неврологических расстройств, наличие стойкой изолированной микроцефалии (окружность головы в 4 года - 47,5 см, -3 SD) дает право указывать на МПКУ как на ее первопричину [2, 12, 16, 53].

Существенным несовершенством нашей работы был анализ беременностей, при которых преконцептуально не вводилась низкофенилаланиновая диета, что в настоящее время является общепринятой рекомендацией [2, 6].Для населения Польши характерна высокая частота незапланированных беременностей, и при выполнении вышеизложенной рекомендации диетотерапия должна находиться под тщательным контролем у всех женщин с фенилкетонурией в репродуктивном возрасте, в том числе у тех, кто не ощущает пользы для собственного здоровья от ежедневная тяжелая терапия. Сравнение между пациентами было бы более объективным, если бы их остаточная активность фенилаланингидроксилазы имела ту же молекулярную основу для мутации гена PAH . У двух из 3 пациенток была разница в массе тела более 15% до одноплодной беременности и беременности двойней, и предположительно влияние прибавки массы тела беременной женщины на плод зависит от ее ИМТ до беременности [57, 58]. .Более того, перевод толерантности Phe в расчетную массу дизиготных плодов, особенно при наличии различий в их размерах и отсутствии данных о плоде, является упрощением [39, 43].

К преимуществам работы можно отнести акцент на этнической однородности пациентов, неприменение вспомогательных репродуктивных технологий и отсутствие воздействия табачного дыма, а также наблюдение диеты с низким содержанием фенилаланина одним и тем же врачом-диетологом во всех беременностях.

Выводы

Знание толерантности Phe при одноплодной беременности у пациентки с ФКУ и ее зависимости от прибавки массы тела матери и плода не позволяет удовлетворительно прогнозировать приемлемый запас этой аминокислоты при многоплодной беременности .Необходимы дальнейшие исследования для разработки рекомендаций по облегчению комплексного ухода за больными ФКУ детородного возраста.

Благодарности

Все уровни фенилаланина определялись в отделении скрининга и метаболической диагностики Института матери и ребенка, руководитель: Мариуш Олтажевски, к.м.н. Неоценимую помощь в получении архивной литературы оказали библиотекари магистр Ева Плевко (Научная библиотека Института матери и ребенка) и магистр Гжегож Свенчковски (Научная библиотека Национального института общественного здравоохранения - Национальный институт гигиены) .

Сноски

Предоставлено

Авторув / Авторские взносы

По заказу Авторства.

Конфликт интересов

Конфликт интересов

Авторы статьи не сообщают о каком-либо конфликте интересов. & e Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Ван Спронсен Ф.Дж., Лахманн Р.Х. Фенилкетонурия и гиперфенилаланинемия. В: Наследственные метаболические заболевания у взрослых.Клиническое руководство. Эд. К. Э. Холлак и Р. Х. Лахманн. Издательство Оксфордского университета; 2016. с. 85–91. [Google Академия] 2. Рор Ф. Материнская фенилкетонурия. В книге: Управление питанием при наследственных метаболических заболеваниях: уроки Метаболического университета, ред.: Л.Е. Бернштейн, Рор Ф., Хелм Дж.Р. Спрингер; 2015. с. 139–147. [Google Академия] 3. Дент СЕ. Обсуждение доклада доктора М.Д. Армстронга «Связь биохимической аномалии с развитием психического дефекта при фенилкетонурии». В: Этиологические факторы умственной отсталости: симпозиум, проведенный в Чапел-Хилл, Северная Каролина, ноябрь.8-9, 1956. Доклад 23-й Российской педиатрической исследовательской конференции. Колумбус, Огайо: Ross Laboratories; 1957. с. 32–33. [Google Академия] 4. Хозяш КК. Дент - ученый-биохимик и клиницист, которая заметила клеймо материнской болезни у ее потомства и ввела в рутину изучение аминокислотного профиля. Педиатр Пол. 2017. Т. 92. С. 352–359. 80 лет фенилкетонурии. Часть III: Чарльз Э. [Google Scholar] 5. Mabry CC, Denniston JC, Nelson TL, Son CD. Материнская фенилкетонурия: причина умственной отсталости у детей без нарушения обмена веществ.N Engl J Med. 1963, 269: 1404–1408. [PubMed] [Google Scholar] 6. Майо Ф., Лилберн М., Боден Дж., Морли Д.В., Ли П.Дж. Факторы, влияющие на результаты родов у матерей с фенилкетонурией во время беременности: значение вариации фенилаланина в материнской крови. Am J Clin Nutr. 2008. 88: 700–705. [PubMed] [Google Scholar] 7. Блехова Б., Пазутова Н., Хейцманова Л., Милиникова А., Йирасек Дж. Тройняшки, 2 из которых близнецы с фенилкетонурией. Цеск Педиатр. 1975, 30: 587–588. [PubMed] [Google Scholar] 8.Норвиц Э.Р., Эдуза В., Парк Дж.С. Физиология матери и осложнения многоплодной беременности. Семь Перинатол. 2005. 29: 338–348. [PubMed] [Google Scholar] 9. Кот А., Миронюк А., Савицкий В., Пенькош-Ожеховска Б. Оценка внутриутробного развития и неонатальных осложнений у новорожденных с многоплодной беременностью. Перинатол Неонатол Гинекол. 2009. Т. 2. С. 57–61. [Google Академия] 10. Liu N, Kong XD, Wu QH, Li XL, GUO HF, Cui LX, Jiang M, Shi HR .. Пренатальная диагностика китайских семей с фенилкетонурией. Жене Мол Рез.2015. Т. 14. С. 14615–14628. [PubMed] [Google Scholar] 11. Верлинский Ю., Речицкий С., Верлинский О. Преимплантационное тестирование на фенилкетонурию. Фертил Стерил. 2001. 76: 346–349. и другие. [PubMed] [Google Scholar] 12. Комитет по генетике. Материнская фенилкетонурия. Педиатрия. 2001, 107: 427-428. Американская академия педиатрии. [PubMed] [Google Scholar] 13. Кох Р., Гросс Фридман Э., Ванц Э., Джу К., Кроули С., Доннелл Г. Материнская фенилкетонурия. J Inher Metab Дис. 1986; 9 (Приложение 2): 159-168. [PubMed] [Google Scholar] 14.Hanley WB, Platt LD, Bachmann RP, Buist N, Geraghty MT, Isaacs J. Недиагностированная материнская фенилкетонурия: и необходимость пренатального селективного скрининга или выявления случаев. Am J Obstet Gynecol. 1999, 180: 986–994. и другие. [PubMed] [Google Scholar] 15. Анцаклис А., Соука А.П., Даскалакис Г., Кавалакис Ю., Михалас С. Амниоцентез во втором триместре против. забор ворсин хориона для пренатальной диагностики при многоплодной беременности. УЗИ Акушерство Гинекол. 2002. 20: 476–481. [PubMed] [Google Scholar] 16. Нг В-Т, Рэй А, Райт Х, Рэй Дж.Материнская фенилкетонурия в Западной Австралии: исходы беременности и исходы развития потомства. J Педиатр Здоровье ребенка. 2003. 39: 358–363. [PubMed] [Google Scholar] 17. Уоттс Р.В., Пуркисс П., Чалмерс Р.А. Новая вариантная форма фенилкетонурии. Кью Мед. 1979, 58: 403–417. [PubMed] [Google Scholar] 18. Бруннер Р.Л., Браун Э.Х., Берри Х.К. Новый взгляд на фенилкетонурию: лечение взрослых с поведенческими проявлениями. J Inher Metab Дис. 1987; 10: 171-173. [PubMed] [Google Scholar] 19. Янкар Дж. Увеличение продолжительности жизни у людей с нелеченой фенилкетонурией.J Intellect Disabil Res. 1998, 42: 97–99. [PubMed] [Google Scholar] 20. Коуи В., Пенроуз Л.С. Разбавление цвета волос при фенилкетонурии. Энн Ойген. 1951. Т. 15. С. 297–301. [PubMed] [Google Scholar] 21. Херрлин К-М. Клинико-электроэнцефалографическое исследование пары монозиготных близнецов с фенилкетонурией. Акта Педиатр. 1962. 135: 88–96. Доп. [PubMed] [Google Scholar] 22. Verkerk PH, van der Meer SB .. Неспособность обнаружить фенилкетонурию. Eur J Педиатр. 1995, 154: 163–168. [PubMed] [Google Scholar] 23. Попеску Т., Попеску А., Олтин Л.Ретроспективная нейропсихологическая оценка 18 румынских пациентов с гиперфенилаланемией. Акта Педиатр. 2000, 89: 1503–1504. и другие. [PubMed] [Google Scholar] 24. Банник А.А., Лауфман Дж.Д., Эдвардс Х.Л., Вентимилья Дж., Фельдман Г.Л. Результаты направления в Службу защиты детей по поводу медицинской халатности у пациентов с фенилкетонурией: опыт работы в одном лечебном центре. Мол Жене Метабол. 2015. 115: 151–156. [PubMed] [Google Scholar] 25. Фокс-Бэкон С., Маккамман С. Эроу Л. Материнская фенилкетонурия и грудное вскармливание: клинический случай матерей однояйцевых близнецов.Клин Педиатр. 1997, 36: 539–542. &. и другие. [PubMed] [Google Scholar] 26. Фокс С., Маркиз Дж., Кипп Д.Э. Факторы питания, влияющие на концентрацию фенилаланина в сыворотке крови во время беременности у матерей однояйцевых близнецов с фенилкетонурией. Акта Педиатр. 2000. 89: 947–950. [PubMed] [Google Scholar] 27. Смит И., Эрдохази М., Воль + ОХ. Повреждение плода, несмотря на диету с низким содержанием фенилаланина, после зачатия у женщин с фенилкетонурией. Ланцет. 1979; 1: 17–19. и другие. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кох Р., Верма С., Жиль Ф. Невропатология 4-месячного младенца, родившегося у женщины с фенилкетонурией.Dev Med Child Neurol. 2008, 50: 230-233. [PubMed] [Google Scholar] 29. Бломквист Х.К., Густавсон К.Х., Холмгрен Г. Тяжелая умственная отсталость у братьев и сестер из-за материнской фенилкетонурии. нейропедиатрия. 1980. Т. 11. С. 256–261. [PubMed] [Google Scholar] 30. Леви Х.Л., Каплан Г.Н., Эриксон А.М. Сравнение леченных и нелеченных беременностей у матери с фенилкетонурией. J Педиатр. 1982, 100: 876–880. [PubMed] [Google Scholar] 31. Брентон Д.П., Лилберн М. Материнская фенилкетонурия. Исследование из Соединенного Королевства.Eur J Педиатр. 1996, 155 (Приложение 1): S177 – S180. [PubMed] [Google Scholar] 32. Наутен Э., Сол И.П. Материнская фенилкетонурия - ирландский опыт. J Inher Metab Дис. 1990. Т. 13. С. 658–664. [PubMed] [Google Scholar] 33. Lee PJ, Ridout D, Walter JH, Cockburn F. Материнская фенилкетонурия: отчет из реестра Соединенного Королевства, 1978–97. Арч Дис Чайлд. 2005. 90: 143–146. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 34. Леви Х.Л., Ленке Р.Р., Кох Р. Отсутствие влияния плода на концентрацию фенилаланина в крови при материнской фенилкетонурии.J Педиатр. 1984. 104: 245–247. [PubMed] [Google Scholar] 35. Кольшюттер Б., Эллерброк М., Меркель М., Чириков М., Зшок Дж., Сантер Р., Ульрих К.. Толерантность к фенилаланину у трех женщин с фенилкетонурией, беременных плодами с различным генетическим статусом. J Наследовать Metab Dis. 2009. 32 (Приложение 1): S1-S4. [PubMed] [Google Scholar] 36. Всемирная организация здравоохранения. Стандарты роста детей ВОЗ: рост к возрасту, вес к длине тела, вес к росту и индекс массы тела к возрасту: методы и разработка. Женева: 2006. [Google Scholar] 37.Zhang J, Mikolajczyk R, Lei X, Sun L, Yu H, Cheng W. Регулируемый стандарт веса плода для близнецов: исследование статистического моделирования. БМК Медицина. 2015; 13: 159. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Като Н., Мацуда Т. и e взаимосвязь между несоответствием массы тела при рождении и перинатальной смертностью одного из близнецов в паре близнецов. Твин Рес Хам Генет. 2006. Т. 9. С. 292–297. [PubMed] [Google Scholar] 39. Канполат Ф.Е., Юрдакок М., Коркмаз А., Йигит С., Текинальп Г. Несоответствие веса при рождении у близнецов и риск увеличения веса при респираторном дистресс-синдроме.Твин Рес Хам Генет. 2006. Т. 9. С. 659–663. [PubMed] [Google Scholar] 40. Sierzputowska-Pieczara M, Kosińska M, Gadzinowski J. Проект DOM - общенациональные сетки процентилей для близнецов. Неонатол пост. 2015. Т. 21. С. 9–12. [Google Академия] 42. Дидыч Б., Домагала Л., Петжик Ю.Й. Синдром материнской фенилкетонурии - проблема все еще присутствует. Лек Обзор. 2009, 66: 4–10. [PubMed] [Google Scholar] 43. Шиманский С., Малиновский В., Ронин-Валкновска Е. Тип плода и масса тела близнецов при рождении. Среднее возрастное развитие. 2010. Т. 14. С. 378–383.[PubMed] [Google Scholar] 44. Аббас А., Себире Н.Дж., Джонсон М., Берсингер Н., Николаидес К.Х. Концентрации плацентарного белка А, связанного с беременностью, и бета-1-гликопротеина, специфичного для беременных, в сыворотке матери при многоплодной беременности до и после сокращения плода. Хум Репрод. 1996. 11. С. 900–902. [PubMed] [Google Scholar] 45. Чен Х-Дж, Хуан Л-В, Линь Ю-Х, Сеоу К-М. Уровень ингибина А в сыворотке крови матери в середине триместра ниже, чем при многоплодной беременности. Пренатальная диагностика 2007; 27: 431-434. и другие. [PubMed] [Google Scholar] 46.Мур Т., Двекслер Г.С. Гликопротеины, специфичные для беременности: сложные семейства генов, регулирующие взаимодействие матери и плода. Int J Dev Biol. 2014. Т. 58. С. 273–280. [PubMed] [Google Scholar] 47. Огуэ О, Хокинс П.А., Аббас А., Картер Д.Г., Никалидес К.Х., Джонсон М.Р. Функция материнской щитовидной железы при многоплодной беременности до и после редукции плода. J Эндокринол. 2000. 164: 7–11. [PubMed] [Google Scholar] 48. Хинц М.К., М.К., Кинне А., Шляйн Р., Корле Дж., Краузе Г.. Структурное понимание механизмов транспорта гормонов щитовидной железы переносчика аминокислот L-типа 2.Мол Эндокринол. 2015. Т. 29. С. 933–942. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Августин Э., Финке К., Зур А.А., Хансен Л., Хирен Н. Активность LAT-1 метазамещенных аналогов фенилаланина и тирозина. Bioorg Med Chem Lett, 2016. 26: 2616–2621. и другие. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Ямада Т., Кавагути С., Араки Н., Такеда М. Разница в повышении уровня D-димера у женщин с одноплодной и многоплодной беременностью. Тромбоз Res. 2013. 131: 493–496. и другие. [PubMed] [Google Scholar] 51. Пюшель С.М., Хам С., Эндрюс М.Диетологическое обеспечение женщины с фенилкетонурией во время беременности. Am J Clin Nutr. 1977, 30: 1153–1161. [PubMed] [Google Scholar] 52. Макдональд А., Аринг К., Алемейда М.Ф., Беланже-Китана А., Блау Н., Бурлина А. и проблемы лечения сопутствующих заболеваний с фенилкетонурией: 30 случаев. Мол Жене Мет. 2015. 116: 242–251. и другие. [PubMed] [Google Scholar] 53. Smith I, Glossop J, Beasley M. Повреждение плода из-за материнской фенилкетонурии: эффекты диетического лечения и концентрации материнского фенилаланина во время зачатия.J Inher Metab Дис. 1990. Т. 13. С. 651–657. [PubMed] [Google Scholar] 54. Brouwers MM, Feitz WF, Roelofs LA, Kimeney LA, de Gier RP, Roeleveld N .. Факторы риска гипоспадии. Eur J Педиатр. 2007. 166: 671–678. [PubMed] [Google Scholar] 55. Visser R, Burger NC, van Zwet EW, Hilhorst-Hofstee Y, Haak MC, van den Hoek J, Oepkes D, Lapriore E. Более высокая частота гипоспадии у монохориальных близнецов. Твин Рес Хам Генет. 2015. Т. 18. С. 591–594. [PubMed] [Google Scholar] 56. Хадиди А.Т., Ресслер Дж., Кордт В. Развитие мужской уретры человека: гистохимическое исследование человеческих эмбрионов.J Pediatr Surg. 2014. Т. 49. С. 1146–1152. [PubMed] [Google Scholar] 57. Ризе М.Л., Свифт Х.М., Барнс С.Л. Исход новорожденных близнецов, прогнозируемый материнскими переменными: дифференциация по сроку и полу. Твин рез. 2003. Т. 6. С. 12–18. [PubMed] [Google Scholar] 58. Simoes T, Cordeiro A, Julio C, Reis J, Dias E, Blickstein I. Перинатальные исходы и изменение индекса массы тела у матерей дихориальных близнецов: продольное когортное исследование. Твин Рес Хам Генет. 2008. 11: 219–223. [PubMed] [Google Scholar].

Сахарная кривая при беременности - обследование, нормы, результаты, течение. Когда следует проводить ОГТТ?

Тест на сахарную кривую (ОГТТ) при беременности — это тест, который назначают пациенткам между 6 и 7 месяцами беременности. ПГТТ позволяет диагностировать гестационный диабет, который может привести ко многим заболеваниям мочевыделительной или пищеварительной системы — у матери, нервной и сердечно-сосудистой системы — у ребенка. Существуют также сопутствующие заболевания, требующие более частого измерения сахарной кривой у беременных, такие как генетическая предрасположенность, диабет при предыдущих беременностях или СПКЯ.Как подготовиться к тесту, можно ли пройти ОГГТ без направления и что взять с собой на гликемический анализ? Ответы на эти вопросы в этой статье.

Сахарная кривая, или пероральный нагрузочный тест глюкозы, является обязательным тестом для всех беременных женщин. Тест следует проводить между 24-й и 28-й неделей беременности. Он позволяет диагностировать так называемуюГестационный диабет, который, если его не лечить, может привести к развитию многих опасных для здоровья осложнений как для матери, так и для ее ребенка.

Что такое сахарная кривая?

Сахарная кривая, также называемая гликемической кривой или Оральный нагрузочный тест глюкозы (ОГТТ), представляет собой тест, который позволяет оценить гликемический баланс организма. Тест проверяет, способен ли организм высвобождать адекватный инсулин в ответ на поступление глюкозы, и выявляет нарушения, которые приводят к развитию диабета, даже у тех пациентов, у которых уровень глюкозы в крови натощак еще может быть не в пределах или немного выше нормы.Особенно важно сделать этот тест во время беременности, так как гестационный диабет может развиться и у тех женщин, у которых никогда не было повышенного уровня глюкозы в крови.

Тест заключается в трехкратном измерении уровня глюкозы в крови: натощак, а затем через 1 час и 2 часа после того, как испытуемый выпьет раствор, содержащий 75 г глюкозы, растворенных примерно в 250-300 мл воды.

Почему во время беременности проводят тест сахарной кривой?

Примерно у 3-5% беременных развивается так называемаягестационный сахарный диабет, который может иметь негативные последствия как для матери, так и для ребенка, особенно если его не выявить и не лечить должным образом. У матери это может привести к инфекции мочевыводящих путей , отеку , пиелонефриту , будущему диабету II типа , многоводию и даже отравлению беременных . У ребенка, в свою очередь, это может привести к врожденным дефектам (особенно нервной, пищеварительной и сердечно-сосудистой систем), уродствам конечностей и умственной отсталости , увеличению массы тела .Женщины, дети которых весят более 4 кг, могут испытывать трудности при естественных родах и чаще испытывать осложнения во время родов, так как чаще прерывают беременность путем кесарева сечения и получают перинатальные травмы. Учитывая эти риски, пероральный нагрузочный тест глюкозы был введен в качестве скринингового теста для всех беременных женщин между 24 и 28 неделями беременности. Если женщина имеет повышенный риск развития гестационного диабета в связи с возрастом > 35 лет, ожирением, артериальной гипертензией, синдромом поликистозных яичников, сахарным диабетом при предыдущих беременностях, резистентностью к инсулину, рождением ребенка с повышенной массой тела или семейным анамнезом, то врач может назначить сахарную кривую раньше стандартной.Аналогично, если беременная отмечает тревожные симптомы, которые могут свидетельствовать о сахарном диабете, т.е. повышенное чувство жажды, частое мочеиспускание, наличие глюкозы в моче, сонливость и хроническую усталость, несмотря на нормальное количество сна.

Сахарная кривая – как подготовиться к тесту?

Тест следует проводить натощак , т.е. с перерывом не менее 8 часов в приеме пищи и питье.Во время теста и за день до теста нельзя выполнять интенсивные физические нагрузки, которые могут исказить его результаты. Из-за того, что весь тест занимает немного больше времени, чем стандартный лабораторный тест, от 2 до даже 3 часов, стоит взять с собой что-то, что займет время в ожидании следующего забора крови, потому что вы не можете выйти на улицу в эти промежутки времени вне зоны сбора. Перед исследованием также стоит поинтересоваться, обеспечивает ли лаборатория, где он будет проводиться, пациентов глюкозой, или нужно принести свой пакетик с порошком или жидкостью, а также рекомендуется взять бутылку с негазированной водой и чашку с Вам пить из него приготовленный медсестрой раствор. Смесь следует пить медленно, небольшими глотками, в течение примерно 5 минут.

Сахарная кривая – стандарты и интерпретация результатов испытаний

Стандарты нормального уровня глюкозы во время гликемической кривой беременности устанавливаются Польским обществом гинекологов и акушеров и время от времени обновляются. В настоящее время принято, что результаты отдельных определений не должны быть выше:

• натощак - 92 мг/дл
• через час после употребления глюкозы - 180 мг/дл
• через два часа - 153 мг/дл.

Превышение любого из этих значений свидетельствует о гестационном диабете и является состоянием, требующим консультации врача, соблюдения соответствующей диеты, а иногда и фармакологического лечения. Тест ОГТТ считается надежным и не требует повторения, если результаты выше нормы.

Сахарная кривая - где я могу проверить? Цена/возврат и направление

Пациентка должна быть направлена ​​на измерение гликемической кривой ее гинекологом, ответственным за беременность, и тест должен быть проведен бесплатно в рамках Национального фонда здравоохранения.Если по какой-либо причине пациентка решает провести тест самостоятельно, она должна учитывать расходы в размере 20-40 злотых, а также необходимость предоставления направления или результата теста на глюкозу натощак не старше 30 дней, на которых концентрация глюкозы не превышала 126 мг/дл .

Что может исказить результат сахарной кривой?

На результаты сахарной кривой небеременных женщин могут влиять курение, употребление алкоголя и интенсивные физические нагрузки.На результат ПГТТ будущей мамы, в свою очередь, влияет диета, определенные лекарства или гормональные препараты. Если пациентка принимает какие-либо лекарства, она должна сообщить об этом своему врачу, который решит, следует ли и за сколько до обследования прекратить их прием.

.

(PDF) [Взаимодействие генов и окружающей среды при пищевой аллергии]

растения, есть возможности селекции гипоаллергенных растений

, особенно сои и арахиса, которые

являются частой причиной анафилактического шока. Однако следует отметить, что в раннем детском возрасте наиболее распространенными -

м и аллергенами являются животные белки (коровье молоко, куриные яйца -

), в то время как в случае растительных аллергенов очень

перекрестные реакции между пыльцой растений

и овощи, наконец, потребляемые растения содержат несколько аллергенов, которые с разной частотой вызывают симптомы

заболеваний у разных людей, поэтому не представляется возможным использовать

методы генной инженерии для защиты человека от

всех растительных аллергенов [16 ].

резюме

Увеличение числа пациентов с пищевой непереносимостью с этиологией

аллергической логики побуждает искать причины этой

эпидемиологической тенденции. Приведенные генетические исследования

указывают на участие многих генов, вовлеченных в предрасположенность

к пищевой аллергии. Недавние сообщения указывают также на

эпигенетических модификаций как на важный элемент изменения экспрессии генов, участвующих в

аллергических заболеваниях.Факторы окружающей среды, такие как табачный дым

, компоненты рациона человека и, в частности, некоторые витамины

, оказывают влияние на возникновение фенотипа пищевой аллергии.

piŚmieNNict Wo

[1] Amoli M.M., Hand S., Hajeer A.H., Jones K.P., Rolf S., Sting C.,

Davies B.H., Ollier W.E.: Полиморфизм в гене STAT6 кодирует

риск для

аллергия . Гены Иммун., 2002; 3: 220–224

[2] Антал А.С., Домбровский Ю., Коглин С., Ruzicka T., Schauber J.: Влияние

витамина D3 на кожный иммунитет и экспрессию противомикробных пептидов

. Дерматоэндокринол., 2011; 3: 18–22

[3] Бартузи З.: Новый взгляд на пищевые аллергены. Аллергия, 2011;

2: 31–37

[4] Бен-Шошан М., Харрингтон Д.В., Соллер Л., Фрагапан Дж., Джозеф

Л., Пьер Ю.С., Годфрой С.Б., Эллиотт С.Дж., Кларк А.Е.: Демографический

предикторы аллергии на арахис, лесной орех, рыбу, моллюски и кунжут в

Канаде.Дж. Аллергия, 2012; 12: 858306

[5] Бхаттачарья Н.: Увеличение использования и расходов на здравоохранение при аллергическом рините в Соединенных Штатах. Ларингоскоп, 2011; 121:

1830–1833

[6] Björkstén B., Clayton T., Ellwood P., Stewart A., Strachan D., ISAAC

Исследовательская группа фазы III: Мировые временные тренды симптомов ринита

и конъюнктивит: Фаза III Международного исследования астмы и

аллергии у детей.Педиатр. Аллергия Иммунол., 2008; 19: 110–124

[7] Blanco Quiros A., Arranz Sanz E., Bernardo Ordiz D., Garrote Adrados

J.A.: От аутоиммунной энтеропатии к IPEX (иммунная дисфункция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный) синдром. Аллергол.

Иммунопатология, 2009; 37: 208-215

[8] Боттема Р.В., Керкхоф М., Реймеринк Н.Е., Коппельман Г.Х., Тийс

С., Стельма Ф.Ф., Смит Х.А., Брунекриф Б., ван Шайк С.П., Postma

D.S.: Полиморфизмы X-хромосомы Forkhead Box P3 ассоциированы с атопией

у девочек в трех когортах голландского рождения. Аллергия, 2010; 65: 865-874

[9] Браун С.Дж., Асаи Ю., Корделл Х.Дж., Кэмпбелл Л.Е., Чжао Ю., Ляо Х.,

Нортстоун К., Хендерсон Дж., Ализадефар Р., Бен-Шошан М. , Morgan

K., Roberts G., Masthoff L.J., Pasmans S.G., van den Akker P.C.,

Wijmenga C., Hourihane J.O., Palmer C.N., Lack G., Clarke A., Hull

P.R., Irvine A.D., McLean W.H.: Варианты с потерей функции в гене лаггрина fi

являются значительным фактором риска аллергии на арахис. J. Аллергия

Клин. Иммунол., 2011; 127: 661–667

[10] Christensen B.C., Marsit C.J.: Эпигеномика в гигиене окружающей среды.

Перед. Ген., 2011; 2: 84

[11] Crider K.S., Yang T.P., Berry R.J., Bailey L.B.: Фолиевая кислота и метилирование ДНК: обзор молекулярных механизмов и доказательства роли фолата.Доп. Нутр., 2012; 3: 21–38

[12] Daly A.K.: Использование полногеномных ассоциативных исследований для выявления генов

, важных для серьезных побочных реакций на лекарства. Анну. преп. Фармакол.

Токсикол., 2012; 52: 21–35

[13] Дунстан Дж. А., Уэст К., Маккарти С., Меткалф Дж., Мелдрам С., Одди

У. Х., Тулик М. К., Д'Ваз Н., Прескотт С. Л.: Связь между

уровень фолиевой кислоты у матери во время беременности, уровень фолиевой кислоты в пуповинной крови и аллергические реакции в раннем детстве.Аллергия, 2012; 67: 50–57

[14] Дрескин С.С., Триппути М.Т., Обри М.Т., Мустафа С.С., Аткинс Д.,

Лео Х.Л., Сонг Б., Шлихтинг Д., Талвар Х., Ван К., Фрид Б.М. :

Субъекты с аллергией на арахис и их братья и сестры, толерантные к арахису, имеют большие

различия в специфичных к арахису IgG, которые не зависят от класса HLA

II. клин. Иммунол., 2010; 137: 366–373

[15] Филипиак-Питтрофф Б., Шнопп К., Бердель Д., Науманн А., Зедльмайер

С., Онкен А., Родригес Э., Фёльстер-Хольст Р., Баурехт Х., Оллерт М.,

Ринг Дж., Крамер К., фон Берг А., Бауэр С.П., Хербарт О., Леманн

И. , Schaaf B., Koletzko S., Wichmann H.E., Heinrich J., Weidinger S.,

Исследовательские группы GINIplus и LISAplus: прогностическая ценность пищевой сенсибилизации и мутаций filaggrin у детей с экземой. J. Аллергия

Клин. Иммунол., 2011; 128: 1235–1241.e5

[16] Goodman R.E., Tetteh A.O.: Предлагаемые улучшения для оценки аллергенности генетически модифицированных растений, используемых в пищевых продуктах.Курс.

Аллергическая астма, Республика, 2011 г.; 11: 317–324

[17] Gourbeyre P., Denery S., Bodinier M.: Пробиотики, пребиотики и син-

биотики: влияние на иммунную систему кишечника и аллергические реакции. J.

Лейкок. биол., 2011; 89: 685–695

[18] Haworth O., Cernadas M., Levy B.D.: NK-клетки являются эффекторами ре-

сольвина E1 при своевременном разрешении аллергического воспаления дыхательных путей. J.

Immunol., 2011; 186: 6129–6135

[19] Хеймолл Дж., Spergel J.M.: Мутации филаггрина и атопия: последствия

для будущей терапии. Эксперт преп. клин. Иммунол., 2012; 8: 189-197

[20] Hinz D., Bauer M., Röder S., Olek S., Huehn J., Sack U., Borte M.,

Simon J.C., Lehmann I., Herberth G. , Исследовательская группа LINA: Пуповинная кровь

Трег-клетки со стабильной экспрессией FOXP3 подвержены влиянию пренатальной среды

и связаны с атопическим дерматитом в возрасте одного года.

Аллергия, 2012; 67: 380–389

[21] Хун С., Ван Г., Лю С., Кумар Р., Цай Х.Дж., Аргуэльес Л., Хао

К., Пирсон С., Ортис К., Бонцагни А., Аполлон С., Фу Л., Карузо Д.,

Pongracic J.A., Schleimer R., Holt PG, Bauchner H., Wang X.: Ген

полиморфизмы, грудное вскармливание и развитие пищевой сенсибилизации

в раннем детстве. Дж. Аллергия Клин. Иммунол., 2011; 128: 374–381.e2

[22] Hourihane J.O., Dean T.P., Warner J.O.: Аллергия на арахис в связи

с наследственностью, материнской диетой и другими атопическими заболеваниями: результаты анкетного опроса

, кожа прик-тесты и пищевые проблемы.бр. Мед.

Дж., 1996; 313: 518–521

[23] Howell W.M., Turner S.J., Hourihane J.O., Dean T.P., Warner J.O.:

HLA class II DRB1, DQB1 и DPB1 генотипические ассоциации с

аллергией на арахис: данные семейного исследования и исследование случай-контроль.

Клин. Эксп. Аллергия, 1998; 28: 156–162

[24] Джеймс К.: Глобальный обзор биотехнологических (ГМ) культур: внедрение, влияние

и перспективы на будущее. Г. М. Кропс, 2010; 1: 8–12

[25] Джарвис Д., Newson R., Lotvall J., Hastan D., Tomassen P., Keil T.,

Gjomarkaj M., Forsberg B., Gunnbjornsdottir M., Minov J., Brozek

G., Dahlen S.E., Toskala E ., Ковальски М.Л., Олзе Х., Ховарт П.,

Кремер У., Баэлум Дж., Лурейро К., Каспер Л., Буске П.Дж., Буске

Дж., Бахерт К., Фоккенс В., Берни П. .: Астма у взрослых и ее связь с хроническим риносинуситом: исследование GA2LEN в Европе.

Аллергия, 2012; 67: 91–98

[26] Йоханссон С.Г., Хурихан Дж.О., Буске Дж., Брюйнзел-Кумен

К., Дреборг С., Хаахтела Т., Ковальски М.Л., Мигинд Н., Ринг Дж., фургон

Каувенберге П., ван Хаге-Хамстен М. , Wüthrich B.: Пересмотренная менклатура №

для аллергии. Заявление о позиции EAACI от рабочей группы по номенклатуре EAACI

. Аллергия, 2001; 56: 813–824

[27] Joneja J.M.: Аллергия на детское питание: где мы сейчас? Дж. Парентер. Энтераль.

Нутр., 2012; 36 (Suppl.1): 49S – 55S

[28] Katz Y., Rajuan N., Goldberg M.R., Eisenberg E., Heyman E., Cohen

A., Leshno M.: Раннее воздействие белка коровьего молока защищает от IgE-опосредованной аллергии на белок коровьего молока. Дж. Аллергия Клин. Иммунол.,

2010; 126: 77–82.e1

[29] Кеннеди А.М.: Пищевая аллергия. бр. Мед. Дж., 1936; 1: 869-874

[30] Клеменс С.М., Берман Д.Р., Мозуркевич Э.Л.: Влияние пер-

врожденных добавок омега-3 жирных кислот на воспалительные маркеры

и аллергические заболевания: систематический обзор.БЖОГ, 2011; 118: 916–925

Postepy Hig Med Dosw (онлайн), 2012; том 66: 385-391

390

- - - - -

.

Загрузить оглавление - Электронные публикации польской науки

Страница 2 и 3: С. Шостек, Б. Завилинска, М. Климек,

Страница 4 и 5: С. Шостек, Б. Завилинска, М. Климек,

Страница 6 и 7 : 6 Eugenia Gospodarek, Patrycja Zala

Стр. 8 и 9: 8 Eugenia Gospodarek, Patrycja Zala

Стр. 10 и 11: Польское общество эпидемиологов

Стр. 14 и 15: 14 Рената Велц-Фаленчак № 1 BARTO

Страница 16 и 17: 16 Рената Велц-Фаленчак № 1 Koinf

Страница 18 и 19: XVIII Конгресс Польского общества E

Страница 20 и 21: 20 Joanna Zajkowska, Anna M Moniusz

Стр. 22 и 23: 22 Joanna Zajkowska, Anna M Moniusz

Стр. 24 и 25: 24 Lucjan Kępa Nr 1 MATERIAL I ME

Page 26 and 27: 26 Lucjan Kępa Nr результат

Страница 28 и 29: 28 Люциан Кемпа № 1 17.Selakovic

Страница 30 и 31: 30 Агнешка Павелчик, Марта Пола

Страница 32 и 33: 32 Агнешка Павелчик, Марта Пола

Страница 35 и 36: PRZEGL EPIDEMIOL 2009; 63: 35-38

стр. 37 и 38: № 1 невозможен, хотя

стр. 39 и 40: PRZEGL EPIDEMIOL 2009; 63: 39 - 43

Страница 41 и 42: №1 89,3% из

человек имели инфекционные заболевания Страница 48 и 49: 48 Дорота Роговска-Шадковска Nr 1

Страница 50 и 51: 50 Дорота Роговска-Шадковска, Sła

Page 52 and 53:

52 Dorota Rogowska-Szadkowska, Sła

Page 54 and 55:

54 Dorota Rogowska-Szadkowska, Sła

Page 56 and 57:

56 Bożena Mikołówć, Barbara Pietr

Page 58 и 59:

58 Bożena Mikołoć, Barbara Pietr

Page 60 и 61:

60 Bożena Mikołówć, Barbara Pietr

Page 62 и 63:

62 Dorota Bander, Magdalena Leszczy 9002 9000 2

62.

Рычина 2.Пациенты с TCD4

Page 66 и 67:

66 Dorota Bander, Magdalena Leszczy

Page 68 и 69:

68 Marta Supergan, Grzegorz Karbowi

Page 70 и 71:

707777777777777777777 70zeeg.

Страница 73 и 74:

ОБЗОР ЭПИДЕМИОЛ 2009; 63: 73-74

и 76:

ОБЗОР ЭПИДЕМИОЛ 2009; 63: 75 - 78

Стр. 77 и 78:

№ 1 линейки, а его цена превысила

Стр. 79 и 80:

PRZEGL EPIDEMIOL 2009; 63: 79 - 83

Стр. 81 и 82:

№ 1 ПРИЗНАНИЕ ВРОЖДЕННОЙ ИНФЕКЦИИ

Стр. 83:

№ 1 Вирус ветряной оспы.CLIN P

Page 86 и 87:

86 Małgorzata Biernat-Sudolska, DA

Page 88 и 89:

88 Małgorzata Biernat-Sudolska, DA

Page 90 и 910123333333333333333333333333333333333333333333333333333н.

стр. 92 и 93:

92 Анна Калиновска-Новак, Александр

стр. 94 и 95:

94 Анна Калиновска-Новак, Александр

стр. 97 и 98: 2GLZE 30EP 97 и 98: 63: 97 - 101

Страница 99 и 100:

№ 1 Рис.1 single and mixed)

Page 101:

No. 1 or an interaction with human p

Page 104 and 105:

104 Tadeusz W Łapiński, Magdalena

Page 106 and 107:

106 Tadeusz W Łapiński, Magdalena

Page 108 и 109:

108 Dorota Mrożek-Budzyn, Agnieszk

Page 110 и 111:

110 Dorota Mrożek-Budzyn, Agnieszk

Page 112 и 113:

111111111111111111111.

Page 114 и 115:

114 Magdalena Rosińska № 1 Ошибка

Page 116 и 117:

116 Magdalena Rosińska № 1 или SK

9000 118 и 119:

2nd European Conference на Pupellic

9000 2

9000 2 9000 и 119:

2ND European Confereng Страница 120 и 121:

120 Анна Ружанска, Ядвига Вуйк

Страница 122 и 123:

122 Анна Ружанска, Ядвига Вуйк

Страница 125 и 00002 Страница 125 и 00002 125; 63: 125 - 12

стр. 127 и 128:

№1 для тератогенного действия или для

стр. 129:

№1 2.Во время госпитализации по адресу

Page 132 и 133:

132 Джоанна Ниговска, Магдалена №

Page 134 и 135:

134 Joanna Niegowska, Magdalena №

Page 136 и 137:

13666.196.1111 136 janankaka niegaka niegaka.

Стр. 138 и 139:

138 Джоанна Мазур № 1 ВВЕДЕНИЕ

Стр. 140 и 141:

140 Джоанна Мазур № 1 Таблица I. Чил

Стр.Stein R, S

Page 144 и 145:

144 Agnieszka Kicman-Gawłowska №

Page 146 и 147:

146 Agnieszka Kicman-Gawłowska No.

Page 149 и 150:

33333; Review №

Page 149 и 150:

333333; 63: 149 - 15

Стр. 151 и 152:

№ 1 также досталось сотрудникам

Стр. 153 и 154:

№ 1 - 10%). В сравнении

Страница 155:

№ 1 История Кракова. Краков в годы

Стр. 158 и 159:

158 Инструкция для авторов № 1 S

Стр. 160:

160 Инструкция для авторов № 1 be

.

---

Смотрите также

• 
  Атипичная невралгия тройничного нерва
• 
  Хорошее средство от боли в горле для детей
• 
  Заложило правое ухо что делать
• 
  Ночное недержание мочи лечение
• 
  Что означает субфебрильная температура
• 
  Усилить потенцию мужчине
• 
  Солнце дает витамин
• 
  От чего зависит холестерин в крови у женщин причины
• 
  Сколько видов впч
• 
  Какие масла полезны для организма человека
• 
  Пиявки для мужчин